舍格伦综合征(干燥综合征、SS)

本病于1933年Sjögren首先记载,是一种以泪腺和唾液腺的淋巴细胞浸润伴有干燥性角膜结膜炎及口腔干燥为主要临床表现的免疫反应介导的慢性炎症性疾病,又名干燥综合征(sicca syndrome)或干燥关节炎综合征。临床上分为原发性和继发性。前者有干燥性角膜结膜炎和口腔干燥,不伴其他结缔组织病,后者则伴发其他结缔组织病。

病因及发病机制

现认为Sjögren综合征是一种自身免疫病,病人血清中有高频出现的Ro/SSA、La/SSB自身抗体,Cummins等用间接免疫荧光技术在10%~70%的患者血清中发现一种抗唾液腺导管抗体,已证明患者小唾液腺中小的淋巴细胞浸润灶,主要由B淋巴细胞与浆细胞组成,而较大病变主要由位于浸润中央的T淋巴细胞组成,周围为B细胞及浆细胞,T细胞主要是CD4+细胞(Th),其组织损伤机制可能是抗体依赖细胞介导的淋巴细胞毒反应,均说明本病是以唾液腺和泪腺病变为主的自身免疫性疾病。

此外,已发现文献中有家族发病的报道,并有证据表明,遗传与本病的发病有关,原发性与HLAB8、DR3有关,继发性Sjögren综合征伴有类风湿关节炎时与DR4有关。近来还发现DQ1和DQ2之间的基因相互作用与明显的高γ球蛋白血症和高滴度自身抗体有关。已证实在HLA DR3和抗Ro/SSA阳性的女性中,SS与LE的表型表达密切相关。

另外,有人用PCR和原位杂交的方法在病人唾液腺上皮中还发现有EB病毒颗粒,病人血清中也发现有抗EB病毒的抗体,但一般认为病毒感染并非本病的直接致病因素,可能是本病的激发因素。“慢病毒”和逆转录病毒感染也可能参与本病的发病。

本病发病以女性为主表明性激素也可能与本病发病有关,因雌激素可使免疫反应活动过强。

因此与其他自身免疫病一样,本病的发病可能涉及遗传、免疫、激素和感染等多种因素。

症状表现

本病90%以上的患者为女性,多发生于30~50岁。约半数病例的主要症状在40岁以前发生,故初发年龄集中于20至40岁,本病分原发性与继发性两类,继发性常伴有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或系统性硬皮病等结缔组织病;原发性不伴其他疾病,作为一种原发性疾病单独存在,但有时也可累及部分外分泌器官,如皮肤、肾脏、肝脏、肺和神经系统。有些病人可以出现全身性淋巴组织增生,假性淋巴瘤,甚至淋巴样恶性肿瘤。

一、眼

呈干燥性角膜结膜炎,常表现为眼异物感、灼热感、干燥及易疲劳感。反复发生眼红、眼痒、眼痛、畏光、视力模糊,内眦有丝状黏液性分泌物(尤其在睡醒时)及泪液少,角膜可有许多散在浸润小点、糜烂或溃疡,甚至穿孔合并虹膜脉络膜炎。

二、黏膜

干燥性口腔炎为主要表现,唾液分泌减少,自觉口干、口渴,味觉异常,咀嚼困难,尤其进馒头或面包等干食时。由于唾液减少,易生龋齿。有20%~50%患者发生腮腺肿大,颌下及舌下腺肿大。除泪腺及唾液腺外,鼻腔、咽喉、气管、支气管、胃等黏膜之分泌受累,导致鼻出血、声音嘶哑和反复发作性中耳炎、支气管炎或肺炎,甚至汗腺和阴道分泌也可减少而感干燥。

三、皮肤

约有50%病例表现皮肤干燥,其中约25%表面附有鳞屑。有些患者有全身性或肛门、外生殖器皮肤瘙痒,继发苔藓样变,毛发干燥、稀疏、易脆。头皮、躯干、腋、耻骨部可有弥漫性脱毛。

血管炎是与Sjögren综合征相关的最重要的皮肤特征。最常见的血管炎皮损为下肢紫癜及紫癜样丘疹,Sjögren综合征患者下肢的紫癜性皮损无法与高γ球蛋白血症的皮损鉴别,有25~30%的高γ球蛋白血症患者有Sjögren综合征病史。其次常见的血管炎皮损为荨麻疹性血管炎。Sjögren综合征患者还可有与亚急性皮肤红斑狼疮难以区别的光感性红斑。约有25%的病例可出现雷诺现象。

四、关节症状

多数病例有关节痛或关节炎,一般报道为63.6%~100%。合并类风湿关节炎者约占50%,而类风湿关节炎合并SS者占10%~25%。

五、系统症状

可并发慢性支气管炎、胸膜炎、间质性肺炎及肺纤维化,亦可有颈或全身淋巴结肿大、肝脾大、间质性肾炎或Ⅰ型肾小管酸中毒、心肌炎、心包炎等。

本病可有假性淋巴瘤表现,有的病例转变为恶性淋巴瘤。

本病常与其他疾病合并存在,如类风湿关节炎、硬皮病、红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、结节性多动脉炎、青年型类风湿关节炎、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、慢性淋巴细胞性甲状腺炎及淋巴网状细胞肿瘤。

六、实验室检查

约25%的病人有轻度正细胞正血色素贫血,30%的病人有白细胞减少,25%有轻度嗜酸性粒细胞增多(嗜酸性粒细胞约为6%),90%以上的病人有血沉增快(>30mm/h)。

病人的血清γ球蛋白明显增高,Coombs试验阳性,70%以上病例类风湿因子阳性,CIC增高,血清补体正常或升高,如合并血管炎时可降低。

原发性SS中抗Ro/SSA抗体阳性率达70%~75%,抗La/SSB抗体达48%~60%,抗SSC抗体在SS合并类风湿关节炎中达68%,而原发性SS中少见。血清和唾液中β2微球蛋白(β2M)增高,尤其是在有肾脏或淋巴组织增殖性合并症的病人中,其血清中的滴度可用作观测疾病活动的指标。

组织病理

特征性的病理组织变化是唾液腺中弥漫性淋巴细胞浸润,腺泡组织被破坏或消失,重者淋巴细胞浸润成淋巴滤泡样,可见生发中心。虽大量的淋巴细胞浸润,但腺体的分叶结构仍保留。导管组织变性、萎缩,有些病例可见沿导管排列的肌上皮细胞增生,形成所谓肌上皮岛(myoepithelial islands)。

本病除腮腺的特异性组织病理变化外,下唇部小唾液腺活检亦可有和腮腺同样的破坏性淋巴细胞浸润的组织变化,50个以上淋巴样细胞聚集在一起称为一个病灶,病灶积分高于1分(即每4mm2腺体组织中有一个以上的病灶)是本病的特点。下唇部小唾液腺活检因很少发生合并症,现已用作代替腮腺的活组织检查,其他如泪腺以及结膜、鼻腔、咽喉、气管、支气管的黏液腺亦可有同样的淋巴样细胞浸润而继发萎缩。

诊断及鉴别

目前诊断标准尚未统一,现介绍2002年欧洲诊断标准供参考(下图):Sjögren综合征的诊断标准(欧洲,2002年)

Sjögren综合征的诊断标准

眼干燥诊断的常用试验方法:

Schirmer试验:用于检测病人泪腺分泌、测定病人泪腺分泌功能的试验,即用长35mm、宽5mm的滤纸带放在下眼睑内侧1/3结膜囊部,15分钟后,测定刺激后分泌泪液的量。正常时滤纸带被泪液浸湿长为15mm,但正常老年人可仅为10mm。如滤纸外露部湿润不超过10mm即为阳性。

玫瑰红(rose bengal)试验:即滴一滴玫瑰红溶液于眼球内,本病患者则可见从角膜侧缘至内眦(及外眦)各成三角形的染色区,角膜下缘亦可被染。

预防及治疗

目前以对症处理为主,眼干者以0.5%羧甲基纤维素(carboxy methyl cellulose)作为人造泪液。严重者可将泪小管封闭或鼻泪管堵塞。口干可给服枸橼酸或柠檬汁以解渴。避免应用减少唾液腺分泌的药,如阿托品类、利尿剂、某些抗高血压药物、抗抑郁药物及抗组胺制剂等。溴苄环己胺(必嗽平)能增加支气管的分泌,减少其黏稠度,对本病眼及口干燥亦能明显缓解,并可减轻皮肤及阴道干燥感,用量:16mg,每日3次。

龋齿常是本病的合并症,为预防发展,应注意口腔卫生,每次餐后漱口或刷牙。

合并有其他外分泌腺累及的病人常需用糖皮质激素治疗,小剂量泼尼松可减轻症状,较大剂量对肺纤维化或周围神经病变等合并症有效。急性腮腺肿胀应用糖皮质激素亦有帮助。有些病例用免疫抑制剂有一定效果。慢性腮腺肿大禁用外科手术或Ⅹ线照射。

继发性患者应首先治疗合并的结缔组织病。中医疗法多用养阴滋润法,可用滋燥养营汤加减。

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