免疫抑制剂的作用与副作用

传统分类方法,通常将免疫抑制剂按其化学结构分为7类,即:

  1. 烷化剂:如环磷酰胺、苯丁酸氮芥等。
  2. 抗代谢类:叶酸拮抗剂:如甲氨蝶呤、嘌呤拮抗剂:如硫唑嘌呤。
  3. 抗生素类:如甲砜霉素。
  4. 生物碱类:如秋水仙碱、长春新碱。
  5. 糖皮质激素。
  6. 雷公藤。
  7. 其他:如羟基脲、乙亚胺。

随着新一代免疫抑制剂的问世,根据临床应用时代分为传统免疫抑制剂和新型免疫抑制剂。传统免疫抑制剂包括:硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、秋水仙碱等。新型免疫抑制剂包括:环孢素、他克莫司、西罗莫司、麦考酚酯、来氟米特等。

作用机制

免疫抑制剂的作用原理

主要是影响免疫活性细胞内的DNA、RNA及蛋白质的生物合成。根据药物对细胞周期的作用,分为:①细胞周期非特异性药物:此类药物可作用于增殖细胞周期中的任何时期,甚至对非增殖细胞即G0期细胞也有作用,它们主要在大分子水平直接破坏DNA,从而影响RNA的转录和蛋白质的合成。烷化剂、抗生素类、糖皮质激素等都属此类。②细胞周期特异性药物:仅对增殖细胞群增殖周期的某一期有作用,多在小分子水平上发挥作用,抑制DNA、RNA和蛋白质的合成,各种抗代谢药和植物药多属此类。一些新型免疫抑制剂则通过抑制免疫反应的信号传导或影响细胞因子的合成而发挥作用,如影响抗原处理、表达和提呈过程的抗淋巴细胞的单克隆抗体;或影响细胞因子合成的来氟米特、西罗莫司。

免疫抑制剂的作用特点

免疫应答是由多种因素、多种细胞、分子、多个环节参与的复杂而有连锁的生物学过程。免疫抑制剂作用的靶部位可能是:

  1. 巨噬细胞的吞噬与抗原处理;
  2. 淋巴细胞对抗原的识别;
  3. 淋巴细胞的分化;
  4. T淋巴细胞、B淋巴细胞的增殖;
  5. 细胞因子、黏附分子等的产生;
  6. 免疫效应机制的激活。

免疫抑制剂的效果与药物及抗原进入体内的时间有关。免疫抑制剂的药效对初次免疫应答较再次免疫应答更敏感,对正在建立中的免疫应答比已经建立的免疫更敏感。一旦记忆细胞群形成,免疫抑制剂的治疗效果就较差。

多数免疫抑制剂选择性不高,即为非特异性免疫抑制剂,且在接近毒性剂量时才能产生免疫抑制作用,因此常影响机体的正常免疫应答。

免疫抑制剂有非特异性抗炎作用。

皮肤科常用免疫抑制剂

环磷酰胺(CTX)

环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)主要作用于细胞周期的S期。其对B细胞的作用强于T细胞,对Ts细胞的作用强于Th细胞。但很少或无抗炎作用。

适应证

  1. 大疱性疾病,包括天疱疮和类天疱疮;
  2. 皮肤T细胞淋巴瘤,如蕈状肉芽肿;
  3. 血管性疾病,包括淋巴瘤样肉芽肿病、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病、变应性皮肤血管炎、冷球蛋白血症、类风湿血管炎等;
  4. 嗜中性皮病,包括白塞病、坏疽性脓皮病、持久性隆起性红斑、Sweet病等;
  5. 结缔组织疾病,如皮肌炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、复发性多软骨炎等;
  6. 恶性肿瘤,如组织细胞增生症X;
  7. 浸润性疾病,如黏液水肿性苔藓、硬化性黏液性水肿;
  8. 其他皮肤病,如银屑病性关节炎、严重的湿疹样皮炎、严重的治疗抵抗的大疱性多形性红斑、多中心网状组织细胞增生症、组织细胞吞噬性脂膜炎等。

用法及用量

  1. 口服法:剂量为1~3 mg/( kg·d),常用量为50~200 mg/d,分次或早晨一次口服。由于该药在胃肠道吸收常不规则,且不良反应较多,现已少用。
  2. 静脉注射法:每次200 mg,隔日1次,疗效较口服为好。
  3. 静脉冲击疗法:是目前比较常用的方法,每次10-15 mg/kg或600-800 mg,加入250 mL生理盐水中静脉滴注,每周1次,个别难治、危重患者可缩短冲击间期或加大用量。冲击疗法较常规疗法起效快、疗效好、不良反应相对较少。过去认为CTX累计剂量不应超过9~12 g,新近研究提示,CTX累积剂量并不受此限制。但是,由于个体对CTX的敏感性存在差异,年龄、病情、病程和体质等因素使患者对药物的耐受性有所区别,所以治疗时应根据患者的具体情况,掌握好剂量、冲击间隔期和疗程。

不良反应及注意事项

白细胞减少:一般在用药3-5日出现·7-14日最显著,以粒细胞为主,多在停药后2~3周恢复。治疗期间应密切监测血象,每周复查白细胞计数和分类。

出血性膀胱炎:该药主要从尿中排泄,大剂量时易诱发出血性膀胱炎,因此口服时最好是早晨给药,以防止其代谢产物在膀胱内滞留。冲击治疗时滴注时间应在1小时以上,冲击前和冲击后24小时应多饮水或补液,使每日摄人液体量大于3 000 mL,24小时尿量大于2 000 mL,这样可有效地预防膀胱炎的发生。若尿中出现红细胞,应立即停药。

胃肠道反应:比较多见,冲击前给予氯苯安定、苯海拉明可减少恶心和呕吐的发生。偶见中毒性肝炎,故肝病患者应慎用。

其他不良反应:包括性腺抑制(尤其是女性卵巢功能衰竭)、脱发、牙齿变黑、荨麻疹、黏膜溃疡及机会性感染,少见远期致癌作用。

苯丁酸氮芥

属于氮芥衍生物,其苯基丁酸族被氮一甲基族替代。通过与DNA发生交叉联结影响DNA的功能,是起效最慢、毒性最小的氮芥衍生物。

适应证:在皮肤科一般不作为首选药物,但可用于以下疾病:天疱疮、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、Wegener肉芽肿病、坏疽性脓皮病、结节病、组织细胞增生症X、蕈状肉芽肿等。

用法和用量:0.1-0.2 mg/( kg·d),每日1次,连用3-6周,疗程总量300-500 mg。也可10~15 mg/(m2·d)。一般皮肤病每天剂量2~6 mg。该药起效慢,一般4-8周见效。

不良反应及注意事项:本药不良反应相对较小,一般不发生膀胱毒性,但应注意白细胞及肝功能的检查。也会发生胃肠道反应,出现脱发、皮疹等。该药有致畸性,不能用于可能妊娠的妇女。偶见可逆性的精子缺乏和排卵停止,最大的影响可能是诱发恶性肿瘤。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤(Azathioprine) 为嘌呤类似物,在体内转化为6-巯基嘌呤,然后转变成6-巯基嘌呤核苷酸抑制嘌呤的生物合成,对DNA和RNA的合成都有影响,通过抑制细胞分裂发挥细胞毒作用。此外,硫唑嘌呤还具有免疫抑制和抗炎功能,可抑制T细胞的介导作用,减少B细胞抗体的产生,降低抗原提呈细胞对抗原的亲和力。

适应证

  1. 血管炎,包括变应性皮肤血管炎、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病、网状青斑性血管炎等;
  2. 自身免疫性大疱性疾病,包括寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、瘢痕性类天疱疮等;
  3. 嗜中性皮病,包括白塞病、坏疽性脓皮病、Sweet病等;
  4. 结缔组织疾病,包括皮肌炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征、复发性多软骨炎等;
  5. 丘疹鳞屑性疾病,如重症型银屑病、泛发性扁平苔藓等;
  6. 光敏性皮肤病,如慢性光化性皮炎、多形性日光疹、持久性光反应、光化性网织细胞病、结节性痒疹等;
  7. 其他皮肤病,如结节病、多形性红斑、慢性抑制物抗宿主病、Weber-Christian病等。

用法和用量:1~3 mg/( kg·d),常用剂量50~100 mg/d,分1-2次口服,其作用较缓慢,用药4-8周起效,有效后2-4周递减至每日25-50 mg维持量。

不良反应及注意事项:本药不良反应相对较小,应注意白细胞及肝功能的检查。少数敏感患者短期用药就出现严重脱发和造血危象,应加以注意。最常见的不良反应是胃肠道反应,包括厌食、恶心、呕吐等,通常在用药10日之内出现。

甲氨蝶呤(MTX)

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 为二氢叶酸还原酶拮抗剂,能与叶酸竞争二氢叶酸还原酶的结合位点,抑制二氢叶酸转化为四氢叶酸,影响核酸的合成,进而抑制DNA、RNA及蛋白质的合成,抑制细胞的分裂。MTX为细胞周期特异性药物,主要作用于DNA合成期(S期)。近年研究还发现MTX具有免疫抑制活性,可抑制免疫活性细胞DNA的合成;还可抑制IL-2的合成及中性粒细胞的趋化性,发挥抗炎和抑制免疫反应的作用。

适应证:

  1. 银屑病:主要用于病情较重、用其他传统治疗方法无效,或由于特殊情况不适用其他传统治疗方法的银屑病患者。包括红皮病型银屑病、泛发性脓疱型银屑病、关节病型银屑病、泛发性斑块状银屑病及对其他治疗无效的寻常型银屑病。
  2. 自身免疫性大疱性疾病,包括天疱疮、大疱性类天疱疮、成人线状IgA大疱性皮病、获得性大疱性表皮松解症等。
  3. 结缔组织疾病,包括皮肌炎、红斑狼疮、硬皮病等,尤其适用于对糖皮质激素治疗无效或有不良反应的皮肌炎患者。
  4. 血管炎:包括变应性皮肤血管炎、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病、白塞病、坏疽性脓皮病、Sweet病等。
  5. 其他皮肤病:包括成人特应性皮炎、慢性良性家族性天疱疮、结节病、瘢痕疙瘩、淋巴瘤样丘疹病、角化棘皮瘤、基底细胞上皮瘤、蕈样肉芽肿、S6zary综合征、组织细胞增生症X等。

用法和用量:0.03~0.1 mg/( kg·d),或2-5 mg/d,口服7-14天为一疗程;或2.5-5.0 mg,12小时1次,每周连服3次。也可10-20 mg静脉或肌内注射,每周1次,或依据病情适当加大剂量。

不良反应

  1. 抑制骨髓粒细胞系统,严重时可致全血细胞减少;
  2. 胃肠道反应,表现为口腔黏膜糜烂和溃疡、呕吐、腹泻、便血等;
  3. 肝毒性,大剂量或长期用药可引起肝脏损害,导致肝硬化和纤维化;
  4. 肺毒性,罕见急性肺炎,也可表现为肺纤维化;
  5. 致癌,有报道可导致淋巴瘤,但无证据表明MTX可增加银屑病患者癌症的发病率;
  6. 其他,如脱发、头痛、色素沉着、性欲减退、月经不调、光敏、过敏反应、表皮坏死、血管炎、骨病、肢端红斑等。

注意事项

  1. 肝脏病(慢性活动性肝炎、肝硬化)、肾脏病、妊娠、溃疡病、血液异常、感染和酒精中毒者均为禁忌证。
  2. 每周1次或每周连续给药3次的方法可减少肝损害的危险。一般应从小剂量开始(<每周15 mg),逐渐加量。首次给药或增加剂量后每周复查全血细胞计数,2-4周后如无异常,可逐渐延长检测间隔时间,每4-8周进行一次肝功能检查。
  3. 肝硬化的发生率与药物的累积总量有关,嗜酒、肥胖、糖尿病、每天连续用药和总量大于1.5 g都是危险因素。肝酶测定不能完全反映肝损害的程度,因此为避免肝脏严重受损,低危患者每积累1.5~2.0 g时进行一次肝活检,高危患者每积累1.0 g时进行一次肝活检。
  4. 应避免与细胞毒药物、水杨酸盐、磺胺类药物同时使用,以免增加肝脏毒性。
  5. 如MTX过量,应在4小时内肌内注射甲酰四氢叶酸钙3-6 mg。

甲砜霉素

可抑制RNA或蛋白质的合成,或直接破坏DNA发挥作用。可用于脓疱型银屑病、SLE肾脏病变等。口服,1.0-2.0 g/d,肌内或静脉注射1.0-1.5 g/d。主要不良反应有胃肠道反应、口腔炎和皮疹。

长春新碱

可抑制纺锤体的形成而使有丝分裂停于中期,也可抑制RNA的合成。

适应证:治疗淋巴瘤疗效较好,对系统性红斑狼疮的血小板减少性紫癜有疗效,与糖皮质激素合用治疗天疱疮可增加疗效并减少激素用量。

用法和用量:成人每次1-2 mg,每周1次,总量10-20 mg。

不良反应及注意事项

  1. 胃肠道反应;
  2. 骨髓抑制作用较轻;
  3. 可出现神经精神症状,包括周围神经炎、麻痹性肠梗阻、头痛、精神抑郁等;
  4. 局部刺激性大,注射时应注意药物不可漏出血管外;
  5. 脱发。

秋水仙碱

秋水仙碱可与中性粒细胞微管蛋白的亚单位结合,改变细胞膜功能,抑制中性粒细胞的趋化、黏附和吞噬作用;抑制磷酸酯酶赴,减少单核细胞和中性粒细胞释放前列腺素和白三烯;抑制局部细胞产生IL-6等细胞因子,控制炎症反应。

适应证:

  1. 白塞病:该药对口腔生殖器溃疡、皮肤结节红斑、关节炎及眼部损害均有效。
  2. 结缔组织疾病,如皮肌炎、硬皮病、红斑狼疮等。
  3. 血管炎,包括变应性皮肤血管炎、荨麻疹性血管炎、Sweet病等。
  4. 无菌性脓疱病,如脓疱型银屑病、掌跖脓疱病等。
  5. 其他皮肤病,包括疱疹样皮炎、线状IgA大疱性皮病、嗜酸性筋膜炎、光线性角化、尖锐湿疣、瘢痕疙瘩、皮肤淀粉样变、丘疹性黏蛋白病等。

用法和用量:每日1~2 mg,分2次口服。

不良反应

  1. 胃肠道反应;
  2. 骨髓抑制;
  3. 多发性神经炎、脱发等;
  4. 剂量过大可出现血尿、少尿、肌无力、上行性麻痹、谵妄、抽搐等,严重者可因呼吸衰竭而死亡。

注意事项

  1. 定期检查血常规、肝肾功能;
  2. 静脉给药易发生毒副作用,一般以口服为宜;
  3. 宜分次给药,进食时服用,可减少胃肠道刺激反应;
  4. 最大剂量不超过3 mg/d,一般以中小剂量为宜;
  5. 骨髓增生低下、肝肾功能不全者及孕妇忌用。

羟基脲

羟基脲为细胞周期特异性药物,作用于S期,主要通过抑制核糖核苷酸还原酶的活性,从而抑制核糖核苷酸还原为脱氧核糖核酸,抑制DNA的合成和修复而发挥作用。此外,还可通过低甲基化直接影响基因的表达。

适应证:寻常型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病、天疱疮、坏疽性脓皮病、淋巴瘤、鳞状细胞癌、恶性黑素瘤、Sureet病、冷球蛋白血症及血管炎等。

用法和用量:常用剂量为20-30 mg/(kg·d),分2次口服,每日剂量不宜超过2 9;或0.5 9每日2次,可与食物同时服用。治疗银屑病一般用药4-5周后可获得最大的疗效。

不良反应

  1. 胃肠道反应;
  2. 骨髓抑制,但停药1-2周后可恢复;
  3. 有致畸作用,孕妇忌用;
  4. 其他有脱发、无力、眩晕、皮肤色素沉着。

乙亚胺及乙双吗啉

前者为双内酯亚胺衍生物,后者为乙亚胺的衍生物。两者均用于寻常型银屑病的治疗,由于近年来发现可促使白血病的发生,故现临床上已不再应用。

环孢素(CsA)

环孢素(cyclosporine·CsA) 又名环孢菌素、环孢菌素A、山地明。主要通过抑制T淋巴细胞发挥免疫抑制作用。进入T细胞后,CsA与其受体结合形成复合物,抑制钙调磷酸酶的活性,从而抑制Th细胞合成和释放,进而抑制Th细胞及Ts细胞的增殖。CsA还可抑制T细胞释放IFN-γ等细胞因子,从而抑制粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等炎症性细胞因子的合成,减少淋巴细胞浸润等炎症反应。

适应证:

  1. 银屑病:适用于各种传统治疗无效的顽固性银屑病。一般6-12周为1疗程,约需2-3个疗程。
  2. 特应性皮炎:疗程6-8周。
  3. 自身免疫性大疱性疾病:包括天疱疮、类天疱疮和获得性大疱性表皮松解症等。适用于糖皮质激素及环磷酰胺等治疗无效者,可与小剂量糖皮质激素(泼尼松30-40 mg/d)联用提高疗效。
  4. 坏疽性脓皮病。
  5. 红斑狼疮和皮肌炎。由于CsA的肾脏毒性较大,SLE肾病多不主张应用。但对CTX和糖皮质激素冲击疗法无效者,可用小剂量糖皮质激素加小剂量CTX和CsA,但应密切观察肾功能。
  6. 其他:Behcet病、扁平苔藓、结节病、皮肤T细胞淋巴瘤、掌跖脓疱病、毛发红糠疹、日光性痒疹、结节性脂膜炎、泛发性环状肉芽肿等。

用法与用量:一般用量为5-12 mg/( kg·d),分两次口服或静脉注射,皮肤病一般不超过5 mg/( kg·d)。一般从2.5 mg/( kg·d)开始,如果1个月内病情无改善,则每2周增加0.5-1.0 mg/(kg·d),直到出现临床疗效,然后逐渐减量。但不超过5 mg/(kg·d),如果使用最大剂量3个月后仍无效,应选择其他治疗。病情严重者可从5 mg/( kg·d)开始,病情控制后每2周减1mg/(kg·d),直至最小有效维持量。一般要求血浆浓度不低于100-200 ng/L,否则不产生疗效,但过高易引起毒副作用。

不良反应及注意事项

  1. 肾脏毒性:随用药量的增加和用药时间的延长而增加,一般为可逆性。少数如发生严重间质纤维化、肾小球萎缩,则成为不可逆性损害。用药期间应定期检查肾功能,有条件者应监测血药浓度,及时调整用药剂量,血肌酐较用药前升高30%,需要减药或停药。
  2. 高血压:通常为轻度,可用降压药控制,停药后可恢复。每次治疗要观察血压,假如舒张压大于90 mmHg,就应始用降压药或降低环孢素的剂量或停止应用。同时应定期检测肝功能、血脂、血尿酸、血常规等。
  3. 皮肤多毛症、毛细血管漏出综合征。
  4. 致癌作用:目前尚无定论。
  5. 其他:如乏力、头痛、震颤、恶心、呕吐、肌痛等。

霉酚酸酯(MMF)

霉酚酸酯(mycophenolate mofelil,MMF,cellcept,麦考酚酯,骁悉)该药水解为麦考酚酸,为次黄嘌呤单核核苷酸脱氢酶抑制剂,可选择性地抑制活化的T细胞和B细胞内的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶,使鸟嘌呤核苷酸合成受阻,进而干扰DNA、RNA、蛋白质和糖蛋白的合成,抑制淋巴细胞的增殖和活化。

适应证:

  1. 红斑狼疮和狼疮性肾炎:初始剂量0.5-2.0 g/d,最大剂量1.0-2.5 g/d,疗程3-24个月。用于治疗复发性、顽固性儿童SLE也有好的疗效。
  2. 银屑病和银屑病性关节炎:0.5-2.0 g/d。根据病情可适当增减剂量和疗程。
  3. 自身免疫性大疱性疾病:包括天疱疮和类天疱疮,多采用与糖皮质激素联用,常用剂量2.0 g/d。4)特应性皮炎:适用于常规治疗无效的患者,2.0 g/d,疗程4周。
  4. 其他:如Wegener肉芽肿病、顽固性坏疽性脓皮病、肥厚性及大疱性扁平苔藓、复发性特发性结节性脂膜炎、皮肤淋巴瘤等。

用法和用量:一般用量为10-30 mg/( kg·d),分2次口服;或每次0.1 g,每日2次。与泼尼松联用具有协同作用,可减少单用糖皮质激素时产生的不良反应。

不良反应:MMF的治疗作用强于环孢素,且不良反应要较后者少见,常见的不良反应为恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应,其次为中性粒细胞减少。也有报道出现尿急、尿频、排尿困难等泌尿系统症状。相比于硫唑嘌呤和CIX,MMF具有骨髓抑制作用轻、肝肾毒性小等优点。有报道大于3 g/d时,有诱发疱疹病毒感染及致癌危险,但尚有争议。

他克莫司

他克莫司(FKS06)(tacrolimus,FK506)作用机制与CsA相似,主要通过阻断T细胞活性和细胞因子的应答来抑制免疫反应,但其免疫抑制作用是CsA的10-100倍。

适应证:主要用于器官移植,用于治疗皮肤病相对较少,对严重的顽固性银屑病、Behcet病、坏疽性脓皮病、系统性红斑狼疮、营养不良型大疱性表皮松解症、移植物抗宿主病、类风湿关节炎有效。

用法和用量:口服0.05-0.15 mg/( kg·d),每日2次;静脉注射0.075-0.1 mg/(kg·d)。

不良反应及注意事项:不良反应类似CsA·但高血压、肾损害要小得多。静脉注射可有恶心、呕吐、感觉异常等,但无骨髓抑制作用。少见的不良反应有腹痛、呕吐、脱发、神经精神症状、胆固醇和甘油三酯升高等。但潜在的肾毒性仍应关注,应定期检查肾功能。

西罗莫司

西罗莫司(sirolimus,rapamycin,雷帕霉素)阻止T细胞活化的后期阶段,抑制细胞从G1期进入S期;阻断白介素-2(IL-2)与其受体的结合,使T细胞不能成为具有免疫应答作用的致敏性T细胞,最终抑制T细胞的分化繁殖,发挥其免疫抑制作用。

适应证:有报道口服西罗莫司3 mg/(m2·d)联用小剂量环孢素1.25 mg/(kg·d)治疗斑块状银屑病,疗效与环孢素5 mg/(kg·d)相同,但不良反应减轻,不引起肾毒性和高血压。

不良反应:主要是骨髓抑制和高血脂。

来氟米特

来氟米特(leflunomide,arava,LEF,爱若华)系新型异恶唑类免疫抑制剂。主要通过以下机制发挥作用:

  1. 抑制二氢乳清酸合成酶(DHODH),阻断嘧啶核苷酸的从头合成,从而抑制活化的T细胞DNA和RNA合成,使增殖期淋巴细胞休眠于G1-S期,延缓细胞增殖周期;
  2. 抑制酪氨酸激酶的活性;
  3. 抑制核因子-KB的活化和基因的表达;
  4. 抑制细胞因子、黏附分子的表达;
  5. 抑制抗体的产生和分泌及NO的生成。

适应证

  1. 大疱性类天疱疮:来氟米特(20 mg/d)合用小剂量泼尼松有好的疗效。
  2. 结缔组织病:包括系统性红斑狼疮、皮肌炎、BehceL病。对于常规治疗无效的难治性患者,应用小剂量来氟米特(20 mg/d)可控制病情,减少糖皮质激素的用量。对于难治性重症狼疮性肾炎病例,可增加来氟米特剂量,30-40 mg/d维持可使尿蛋白明显下降。
  3. Wegener肉芽肿病:11例患者给予20 mg/d,并渐增至30-40 mg/d,6个月后所有患者病情均明显好转,未见严重不良反应。
  4. 其他:严重型银屑病、类风湿关节炎、干燥综合征等。

不良反应及注意事项:与同类药物MTX相比,该药不良反应相对较少。可有乏力、头晕、胃肠道反应、皮疹、一过性肝酶升高和白细胞下降等,一般为轻度,停药后症状很快消失。孕妇、哺乳期妇女、肝肾功能不全者慎用。口服活性炭或考来烯胺可促使其排泄,减少不良反应。

咪唑立宾(MZR)

咪唑立宾(mizoribine,MZR) 是一种嘌呤核苷合成抑制剂,能特异性地抑制快速增长的淋巴细胞(如T、B细胞)的分裂和增殖,从而产生免疫抑制作用。有报道本药治疗狼疮性肾炎有一定疗效。不良反应有皮疹、白细胞减少症、感染和胃肠功能紊乱。

雷公藤

为卫矛科(Celastraecae)雷公藤属植物,学名tripterygium wilfordii Hook.F,为木质藤本,包括雷公藤、昆明山海棠(火把花根是昆明山海棠的根部提取物)、黑蔓和苍山雷公藤。

化学成分

雷公藤TI片,“雷公藤片”,此产品是乙醇、乙酸乙酯提取药,其有效成分依其含量的多少排列如下:

  1. 雷公藤内酯醇( triptolide),即甲素,具有抗炎、免疫抑制及抗生育作用;
  2. 雷公藤内酯三醇(triptriolide),主要是抗炎作用;
  3. 16 -羟基内酯醇(16-hydroxytriptolide),具有强抗炎、免疫抑制以及抗雄性生育作用;
  4. 雷公藤内酯酮(triponide),有抗炎、免疫抑制及抗生育作用,但毒性较大;
  5. 雷公藤内酯二醇(tripdiolide),即乙素,有抗炎、免疫抑制及抗生育作用;
  6. 雷公藤氯内酯醇( tripchlorolide,T4),具有抗炎、免疫抑制及抗雄性生育作用,此外还有少量的其他成分。

雷公藤多苷(TⅡ)片,为雷公藤去皮根的木质部碎片,经水提取后再经氯仿提取过柱,每250 g生药可得10mg多苷。其代表药为“雷公藤多苷片”。其有效成分与TI不同之处是,少了甲素以及雷公藤内酯酮。其相对的抗炎活性比TI强,但免疫抑制作用相对稍弱。

作用机制

抗炎作用:能拮抗并抑制炎症介质的释放,阻断组胺与5-羟色胺引起的平滑肌收缩和毛细血管通透性增加,抑制渗出和水肿;抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成,对下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA)有兴奋作用。其抗炎效果与糖皮质激素相似。通过抑制抗体的生成,可减少抗原抗体复合物的沉积,减少补体的激活从而减少各种炎细胞因子的释放。

免疫抑制作用:对迟发型皮肤超敏反应(DCH)有强抑制作用,抑制力与地塞米松相似。用OT所致豚鼠DCH,TⅡ抑制DCH的强度与硫唑嘌呤相等。对同种异体移植排斥反应有抑制作用,并间接影响B细胞对抗原的抗体应答,对早期生成的IgM和晚期出现的igG抗体均有明显的抑制作用。

免疫调节作用:T4单体呈剂量依赖性双向调节免疫的作用,即小量可促进,大量则抑制。亦可使升高的TH/Ts比值恢复正常,调节免疫失衡。

生殖系统作用:TⅡ可使精曲小管内精子、精母细胞脱落、退化、消失,并累及精原细胞。动物实验表明,用雷公藤10 mg/( kg·d)8周,可使雄性大鼠可逆性不育。但对雌鼠生殖系统的作用轻,长期服用可导致性周期不规则,未发现胎毒作用。TⅡ所致闭经可能与卵巢部位的细胞毒作用或对子宫内膜的直接作用有关。

活血化淤作用:可降低血液黏度、抑制血小板聚集,改善微循环,发挥活血化淤作用。

雷公藤与泼尼松药理作用的互补性:动物实验证明两药均有抗炎作用。但雷公藤组血浆ACTH、皮质醇水平比正常组升高,肾上腺重量加重,肾上腺皮质加厚;泼尼松组血浆ACTH、皮质醇水平降低,肾上腺皮质萎缩。这表明雷公藤是通过兴奋HPA轴发挥抗炎和免疫抑制作用,而泼尼松对HPA轴有明显的抑制作用,说明两药的药理作用存在着互补性。

适应证

首选的适应证

  1. 泛发性湿疹、自身敏感性湿疹、特应性皮炎及接触性皮炎;
  2. 癣茵疹:严重的足癣有间擦糜烂,肢端出现水疱或大疱时;
  3. 血管炎:包括S'I、reet病、过敏性紫癜、变应性血管炎、荨麻疹性血管炎、结节性红斑;
  4. 白塞病:用TI或TⅡ联用小量糖皮质激素、四环素、DDS,有口腔溃疡要加小量沙利度胺或阿昔洛韦,均可收到显效;
  5. 无菌性脓疱性皮病:包括掌跖性脓疱病、疱疹样脓疱性皮病、脓疱型银屑病及关节型银屑病,轻型单用TI或TⅡ,重型可加用阿维A或甲氨蝶呤;
  6. 光敏性皮肤病:包括多形性日光疹、慢性光化性皮炎、种痘样水疱病及植物性日光性皮炎等;
  7. 其他:泛发性神经性皮炎、结节性痒疹、麻风反应、银屑病的急性进行期。

较好的适应证:系统性红斑狼疮、皮肌炎、红皮病、嗜酸性脓疱性毛囊炎、带状疱疹、结节病和高球蛋白血症紫癜。

一般性适应证:天疱疮和类天疱疮、扁平苔藓、多形性红斑、离心性环状红斑、环状肉芽肿和脂膜炎等。

用法及用量

  1. 雷公藤,每片20 mg,相当于生药0.8 g左右,每次2片,每日3次,一般用药2周后改为每次2片每日2次,愈后逐渐停药;
  2. 雷公藤多苷片,每片含提取物10 mg,相当于生药250 g,每次2片,每日3次,儿童按1.0~1.5 mg/( kg·d)分3次服用;
  3. 昆明山海棠片,每片相当于生药2.5 g,每次2片,每日3次。

不良反应

  1. 胃肠道反应:有纳差、胃灼热疼痛、恶心、腹胀、腹泻、口唇及舌尖灼痛,食管灼痛有轻有重。
  2. 皮肤黏膜改变:口干、咽干、眼干涩、眼结膜充血、皮肤干燥、瘙痒以及毛细血管扩张等,口角糜烂、口腔黏膜糜烂、溃疡,皮痛、全身皮疹,颈、胸背部淤斑;长期服用可出现毛发干枯、毛囊角化、皮肤粗糙。青年患者可出现痤疮,约160-/0患者服药20-40天内面部出现色素斑,脱发、甲变白,一般停药后可恢复。
  3. 心血管系统:少数报道服此药后有心悸、胸闷、血压升高或下降,心率快或心律不齐。
  4. 肝脏:ALT升高为主。
  5. 肾脏:面部水肿、重者有蛋白尿、红细胞、管型,可有少尿、非蛋白氮升高,甚至有急性肾衰竭表现。
  6. 造血系统:白细胞减少,停药4-14天可回升。发生再障者少见。对红细胞系统影响不大。
  7. 生殖系统:月经减少,闭经发生率高(0~74%)。昆明山海棠的闭经发生率较低(15.11%)。年龄超过40岁者发生率高,年轻者低。一般停药2~3个月后可复经。男性在服药后初期影响精子的活动能力,用治疗量维持2周以上可引起精子数显著减少。服药1-2个月精子全部消失。超过半年者引起睾丸体积缩小,性欲减退。此剂对精子的影响为可逆性,停药3个月可恢复正常。
  8. 感染:常见的并发症为上呼吸道感染,发生率60%。如感冒、咽炎、扁桃体炎、支气管炎等。严重者,可发生肺炎,也可发生肠道感染。皮肤感染有毛囊炎、疖、带状疱疹等。
  9. 禁忌证:心、肝、肾有器质性损害,功能异常者;血红蛋白<80 g/L,白细胞<4x109/L时;胃、十二指肠活动性溃疡者;孕妇及Ⅱ甫乳期妇女;新近患有全身感染疾病者。以上禁忌证是相对的。

注意事项

  1. 此药的有效治疗量与毒性剂量相近,安全范围小,应用时要严格控制剂量以及适应证。
  2. 用药前应常规检查血常规,肝、肾功能,心电图,用药后每2周复查血常规·1-2个月复查肝肾功能。