生物反应调节剂

生物反应调节剂 (biological response modifier,BRM)是一些能修饰机体免疫功能的药物。它包括:

  1. 增强、调节和恢复机体免疫应答的非特异活性成分,如灭活病毒或细菌、细菌脂多糖等;
  2. 干扰素或干扰素诱生剂;
  3. 胸腺肽、胸腺因子;
  4. 淋巴因子和细胞因子;
  5. 单克隆抗体及其交联物;
  6. 重新被激活的免疫活性细胞;
  7. 肿瘤抗原及其疫苗等。

胞壁酰二肽(muramyl dipeptide)

本品是结核分枝杆菌细胞壁中具有免疫佐剂活性的最小结构单位,可以代替完整的分枝杆菌,促进机体对外源性抗原的特异性免疫反应,还能在一定程度上增强机体对感染和肿瘤的非特异性抵抗力。本品可增强辅助性T细胞的功能,促进抗体形成,从而增强体液免疫功能。可促进淋巴细胞转化与增殖,促进单核一巨噬细胞趋化、黏附及释放大量过氧化物,进而杀伤病原体及肿瘤细胞。还能诱导内皮细胞和单核一巨噬细胞产生集落刺激因子(CSF),促进骨髓细胞性多能干细胞和颗粒细胞增殖,亦能增加IL-1的分泌。临床用于抑制肿瘤生长。

适应证:适用于治疗黑素瘤、肺癌、子宫癌、膀胱癌、消化道癌等。

用法:制剂为每支2 mg(1 mL)。肿瘤术后1个月内,每次100-200 μg,注入两上臂皮下,或直接注入肿瘤内,每次200-500 μg,每周或隔周1次。1个月后,每月1次。总疗程共2-3个月。

不良反应:可出现发热、注射部位皮肤发红、硬结、溃疡、肝功能异常等。

A型链球菌甘露聚糖

(多抗甲素,α-polyresistin,polyactin A)本品是从A型链球菌培养液中提得的仪肽甘露聚糖,为一免疫增强剂,动物实验和临床应用均表明对S-180肉瘤有抑制作用,抑小鼠艾氏腹水癌DNA合成,增加小鼠腹单核吞噬细胞系统的吞噬能力及淋巴细胞转化功能,促胸腺淋巴细胞代谢,拮抗CTX对机体的免疫抑制作用。具有增强机体免疫功能和激活吞噬细胞,增强巨噬细胞功能,提高脾单核吞噬细胞系统的吞噬功能,能提高骨髓造血功能和机体应激能力。促进骨髓中造血干细胞功能,增加外周血细胞。

适应证

  1. 可用于抗肿瘤药物的辅助治疗,以提高其疗效,减少不良反应。
  2. 用于白细胞减少、再生障碍性贫血等。
  3. 用于自身免疫性皮肤病如红斑狼疮、皮肌炎等长期使用糖皮质激素,免疫力低下者。

用法用量:肌内注射,2-20 mg/次,每周2-3次,或10-20 mg/次,隔日1次,1个月为一疗程。口服,5-20 mg/次,每日2-3次。初次给药前,须做皮试。

不良反应

  1. 过敏反应:主要为瘙痒、皮疹、红斑、风团、寒战、发热,严重者可致过敏陛休克。
  2. 呼吸系统:可出现胸闷、呼吸困难,有发生呼吸骤停及导致死亡的报道。
  3. 注射部位疼痛。

卡介苗(结核细菌苗)

(结核活菌苗,bacillus vaccine calmette-guarin,BCG)以无毒牛型结核菌悬液制成。原用于预防结核,属特异性免疫制剂,后证明BCG能刺激T淋巴细胞增殖,继而使吞噬细胞增殖活化,提高吞噬细胞吞噬能力,接种卡介苗有产生肿瘤坏死因子的作用,为非特异性免疫增强剂。

适应证:恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌和蕈样肉芽肿。

用法:

  1. 皮肤划痕处用药:每次于划痕处滴1~2滴BCG,每周1-2次,10-20次为一个疗程。
  2. 病灶内注射:多用于恶性黑素瘤,每个瘤结节注射BCG悬液0.05-0.15 mL,每次最多注射4-6个结节。
  3. 口服:75—150 mg,每周l~2次,1个月后改为每周或隔周1次.3个月后为每月1次,直至1年以上。

不良反应:局部注射常有红斑、硬结或发生化脓和溃疡,全身反应可有寒战、恶心、肌痛和关节痛。

注意事项

  1. 皮内注射时切不可注射到皮下,否则会引起严重深部脓肿,长期不愈。
  2. 活菌苗用时禁日光曝晒。注射器要专用。
  3. 有活动性结核病的患者忌用,结核菌素反应强阳性的患者慎用。
  4. 瘤内注射、胸腔内注射及皮肤划痕处用药均可引起全身性反应(如发热),应服用阿司匹林及苯海拉明2日。

短小棒状杆菌菌苗

(短棒菌苗,丙酸杆菌,可化舒,propionibacterium acnes,COPARVAX)为短小棒状杆菌(corynbacterium parvum)的死菌悬液,也是一种强的非特异性免疫增强剂。它的作用机制尚不太清楚,可能主要通过激活巨噬细胞,使其吞噬活性加强,亦有认为系刺激B细胞增生,促进高效价IgM、lgG抗体的合成。

用法

  1. 皮内注射:最好注射在淋巴结引流区内,每点0.5 mg,共8点,后可增加到12点,两点相距1-2 cm,每周1-2次。
  2. 皮下注射或肌内注射:一般选择上臂三角肌处注射,每次3.5~4 mg。注射前加等量的2%利多卡因以减轻疼痛。每周注射2次。
  3. 静脉滴注:常用4-10 mg该药,加于250-500 mL生理盐水或5%葡萄糖液中1-4小时内滴完。一般以2-4周为一疗程,如有效可较长时期应用。

注意事项

  1. 副作用有寒战、发热,氨基移换酶升高,血压波动等。
  2. 患者寒战时可给热饮料;体温高于39℃以上时可给解热剂或物理降温。必要时给予输液或其他支持治疗。在静脉滴注本品前可给予氢化可的松100 mg,以减轻副反应。

制剂:注射液有5 mL(含死菌35 mg)和1mL(含死菌7 mg)两种规格,菌苗中均含甲醛(防腐)。粉针剂每支7 mg。

云芝多糖K( krestin,PSK)

云芝多糖K是云芝提取物中的主要活性成分:分子量在100 kD以上,它富含β-(1→3)糖苷键的葡聚糖,另有甘露糖、木糖、半乳糖、鼠李糖和阿拉伯糖。同时,多糖链上结合着小分子蛋白质(多肽)组成蛋白多糖。

动物实验表明,云芝多糖K能增加T细胞、NK细胞、巨噬细胞的活力,促进IFN、IL、TNF等淋巴因子分泌,增强细胞免疫功能,对迟发型超敏反应、周围血液淋巴细胞转化试验均有促进。对正常小鼠抗体生成无影响,但对接种S-180肉瘤后的抗体下降,可使之恢复。尚能增强带瘤鼠巨噬细胞吞噬功能。

临床应用:临床用于治疗慢性乙型肝炎、酒精中毒性肝炎,加强消化系统、肺及宫颈、乳腺等部位的癌症放化疗作用,可明显提高患者的细胞免疫功能和体液免疫功能,增强机体对化学治疗的耐受性,减少感染与出血,提高患者生命质量。与丝裂霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、氟尿嘧啶等化疗药物合用时能增强其抗肿瘤作用。与小剂量局部放射线合用于治疗宫颈癌,其效果与大剂量放射线照射治疗效果相同。

用法:口服每日3 g,1次服或3次分服,连服数月,剂量可视症状增减。

猪苓多糖

本品为由中药猪苓提取的多糖类物质,系以β(1→3)糖苷链为主、β(1→4)为辅的葡聚糖。猪苓多糖是从猪苓中提取出的水溶性多糖,主链是由β(1→3)糖苷链连接的葡聚糖,在主链上每3~4个残基间出现一个以β(1→6)糖苷键连接的B-D-吡喃葡萄糖基作为侧链结构。

猪苓多糖与已知的担子菌类多糖药物相似,主要是提高机体的细胞免疫功能。

临床应用:临床上猪苓多糖适用于原发性肺癌、肝癌、宫颈癌、鼻咽癌、食管癌和白血病等放化疗的辅助治疗,可提高患者的抗病能力,改善临床症状,使肝、肺癌患者的生存期延长2-3个月。

用法:肌内注射,每次40 mg,每日1次。或口服片剂,每片0.1 g及0.5 g。

香菇多糖(Ientinan)

香菇多糖是一种具有免疫调节作用的抗肿瘤辅助药物,能促进T、B淋巴细胞增殖,提高NK细胞活性。动物实验显示,本品对动物肿瘤(如S-180肉瘤及EC实全瘤)有一定抑制作用。

临床应用:用于恶性肿瘤的辅助治疗。

用法用量:口服,成人每次12.5 mg,每日2次;儿童每次5-7.5 mg,每日2次。静脉注射或静脉滴注,每次2 mg,每周1次。一般3个月为一个疗程。

不良反应:不良反应发生率较低,偶见胸闷、休克、皮疹、恶心、呕吐等。停药后即可消失。

植物血凝素

(植物血球凝集素,phytohemagglutinin,PHA)植物血凝素为低聚糖(由D-甘露糖、氨基葡萄糖酸衍生物所构成)与蛋白质的复合物。属于高分子糖蛋白类,存在于一些豆类种子中,对红细胞有一定凝集作用,故名。

能激活小淋巴细胞转化为淋巴母细胞,继而分裂增殖,释放淋巴因子,并能提高巨噬细胞的吞噬功能。尚能促进骨髓造血功能,使白细胞数上升;对病毒侵袭的细胞有杀伤作用,并有诱生干扰素的作用。

用法:注射用植物血凝素:每支含冻干粉剂10 mg。

  1. 用于肿瘤:每日20-40 mg,溶于5%葡萄糖盐水200-500 mL中静脉滴注,或溶于5%葡萄糖液或0.9%氯化钠注射液40 mL中缓慢静脉推入:也可溶于0.9%氯化钠注射液供肌内注射。宜与其他疗法(手术、化疗、放疗)综合治疗。按病种不同,或在化疗之前使用本品5~10日。或在化疗后使用5~10日。按此序贯疗法,一般需用2-3个疗程。
  2. 用于迁延性肝炎:每日量为10-20 mg,每日1次静脉滴注,20日为一个疗程。

不良反应:少数病例曾出现一过性过敏反应,偶见过敏性休克。

转移因子(transfer factor)

转移因子是免疫增强剂。它是从健康人血或动物脾脏提取的多核苷酸肽,分子量小于5 kD,是细胞免疫反应中的重要因子,本身无抗原性,也不是抗体片段,但能传递多种抗原的细胞免疫反应性。可将细胞免疫活性转移给受体以提高后者的细胞免疫功能。由于它没有抗原性,所以不存在输注免疫活性细胞的配型和相互排异问题。

临床应用:临床上用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或真菌性细胞内感染(如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白念珠菌感染等)。对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂,对自身免疫性疾病也有一定治疗作用。

用法:一般采用皮下注射,注于淋巴回流较丰富的上臂内侧或大腿内侧腹股沟下端。一次注射2mL,每周1-2次,1月后改为每2周1次。

制剂有注射液,每支1 U(2 ml)和3 U(2 ml);粉针剂的规格有1U、2U和4U。每单位相当于1×109白细胞提取物(上海产)至( 5~10)×109白细胞提取物(北京产)。各地产品含量不完全一致。

不良反应

  1. 最常见的不良反应是注射部位疼痛、硬结及全身发热反应,个别患者出现风疹样皮疹。
  2. 有报道,在治疗威一阿综合征时,出现溶血性贫血和淋巴组织瘤。
  3. 有报道,本药可引起支气管哮喘典型发作。

免疫核糖核酸(免疫核酸,iRNA)

免疫核糖核酸(iRNA)亦存在于淋巴细胞中,其分子量较转移因子(TF)为大,可以从用人肿瘤组织免疫的羊或其他动物的脾脏、淋巴结提取,也可从正常人周围血白细胞和脾血白细胞中提取,它使未致敏的淋巴细胞转变为免疫活性细胞。由于iRNA具有一定的特异性,且不受动物种属的影响,又不存在输注免疫活性细胞的配型及排异问题,所以受到广泛重视。

临床应用:适应证与转移因子相似。目前主要用于恶性肿瘤如肾癌、肺癌、消化道癌及神经母细胞瘤和骨肉瘤等的辅助治疗。也曾试用于慢性乙型肝炎和流行性乙脑,可使细胞免疫功能低下的部分患者恢复正常。

用法:皮下注射,每次1-2 mg;或腋下淋巴结周围注射,每周2-3次。3个月为一个疗程。

制剂:粉针剂,每支3 mg(相当于1 g白细胞所含的核糖核酸)。注射液,正常人周围血白细胞iRNA每支含量3 mg,正常人脾血白细胞iRNA每支含量2 mg。

胸腺素(thymosin)

胸腺素(胸腺肽,胸腺多肽,thymosin)动物胸腺中有多种多肽类激素,总称为胸腺激素。由小牛胸腺分离精制的胸腺激素有胸腺素(thymosin)、胸腺体液因子(thymus humoral factor)、胸腺增生素(thymopoietin)和胸腺因子(thymic factor)等多种胸腺素已用于临床。

胸腺素的作用可能是:

  1. 能连续诱导T细胞分化发育的各个阶段;
  2. 能增强成熟T细胞对抗原或其他刺激的反应。
  3. 促进T细胞产生各种细胞因子,如IFNα、INF、IL-2、IL-3等,并增加IL-2受体表达。胸腺素的作用无明显种属特异性。

临床应用

  1. 治疗各种原发和继发性T细胞缺陷病,如脾脏发育不全综合征、运动失调性毛细血管扩张症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷病。对胸腺发育不全症患儿可长期应用作替代性治疗。用于肿瘤病人,可见大部分患者T细胞数增多,也见有临床症状改善。
  2. 过敏性哮喘、干燥综合征、全身性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿关节炎等自身免疫性疾病有一定疗效。国内猪胸腺素试用于复发性口疮、麻风、重症感染的治疗。
  3. 带状疱疹、生殖器疱疹及尖锐湿疣等。
  4. 多发性疖肿、顽固性痤疮、银屑病、扁平苔藓等。

用法

  1. 口服给药:①肠溶片,每次5-30 mg,每日1~3次;②肠溶胶囊,每次5-15 mg,每日3次,严重患者可用30 mg,每日3次。
  2. 肌内注射:每次10-20 mg,每日或隔日1次。
  3. 皮下注射:同肌内注射。
  4. 静脉注射:每次20-80 mg,溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注,每日1次。

不良反应

  1. 常见的不良反应为发热。少数病人有荨麻疹,个别病人出现头昏等。
  2. 偶见胸闷,注射部位红肿,一般可自行消失。
  3. 注射前或停药后再次注射时须作皮试。

丙种球蛋白(γ -globulin)

按其来源可分为两种,一为健康人静脉血来源的人血丙种球蛋白 (human normal immunoglobulin),按蛋白质含量有10%,16%,16.5%等数种(国内制品浓度在10%以上),其中丙种球蛋白占90%以上。另一种为胎盘血来源的丙种球蛋白(人胎盘血丙种球蛋白,human placental camma seroglobulin),即胎盘球蛋白,含蛋白质5%。其中丙种球蛋白占90%以上。胎盘球蛋白因丙种球蛋白含量以及纯度均较低,其用量应相应增大。

丙种球蛋白含有健康人群血清所具有的各种抗体,因而有增强机体抵抗力以预防感染的作用。

临床应用

  1. 主要用于预防麻疹,减轻症状。
  2. 病毒性肝炎、麻疹、水痘、腮腺炎、带状疱疹等病毒感染和细菌感染的防治。
  3. 哮喘、过敏性鼻炎、湿疹等内源性过敏性疾病。
  4. 提高机体的免疫功能,可用于免疫缺陷病。

用法:肌内注射。人血丙种球蛋白,预防麻疹时0.05-0.15 mL/kg;预防甲型肝炎,0.05~0.1 mL/kg。用于内源性过敏性疾病,每次10 mL(含量10%者),3周内注射2次。人胎盘球蛋白每次6~9 mL。

不良反应

  1. 除专供静脉注射用的制剂外,一般制剂不可静脉注射。
  2. 注射大量时可见局部疼痛和暂时性体温升高。

左旋咪唑(levamisole)

作用机制:为四咪唑(驱虫净)的左旋体,原用为驱肠虫药,近年发现对免疫功能亦有影响。能使免疫缺陷或免疫抑制的宿主恢复其免疫功能,对正常机体的影响并不显著。可提高宿主对细菌及病毒感染的抵抗力。目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶性淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。此外尚可用于自身免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、茵痢、脓肿等。对顽固性支气管哮喘经试用初步证明近期疗效显著。皮肤科可用于带状疱疹、复发性单纯疱疹、寻常疣、跖疣、麻风、念珠菌病等病毒、细菌、真菌感染疾病,SLE、天疱疮、硬皮病、白塞病、复发性阿弗他口炎等自身免疫性皮肤病。

用法和用量

  1. 癌瘤的辅助治疗:每日量150-250 mg,连服3日,休息11日,然后再进行下一疗程。
  2. 治疗皮肤病的一般用法:成人每2周连服3天,每天150 mg,分3次服。儿童剂量按2.5 mg/(kg·d)计算。

不良反应:偶有头晕、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、发热、嗜睡、乏力、皮疹、发痒等,停药后能自行缓解。个别病人可有白细胞减少、剥脱性皮炎及肝功能损伤。

黄芪

药理及应用:黄芪为中药益气药。现已证实对机体的免疫功能有促进作用。实验表明,黄芪能显著地增强单核吞噬细胞系统的吞噬功能。其作用强度与卡介苗相近;黄芪与党参合用,其增强单核吞噬细胞系统吞噬功能的作用尤为显著,较卡介苗为强;又具有细胞免疫功能增强作用,能促进健康人淋巴细胞转化的功能。

临床应用:黄芪注射液可用于各种类型的肝炎病人,与党参配伍对肾炎蛋白尿有治疗作用。临床上常用防己茯苓汤治疗肾炎,这可能与其能抑制变态反应,又能增强机体抵抗力有关。黄芪也常用于白细胞减少症以及血小板减少性紫癜。

不良反应:曾有过敏性休克和荨麻疹的报道。

用法:口服,9-30 g,水煎服,必要时可用至每日60 g。肌内注射、静脉注射,每次4 mL(每mL相当于生药1g),每日1次,连用2个月。重症病人可静脉注射,每次10-20 mL(每mL相当于生药1g)。

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