精浆细胞因子与精子功能

概述

免疫细胞激活后,可释放多种具有免疫学活性或其他生物学活性的物质。1969年Dumonde提出了淋巴因子(lymphokine),T细胞与B细胞的不同亚群皆可释放。考虑到淋巴细胞以外的其他细胞如巨噬细胞等,亦可以产生多种免疫活性物质,1979年,在瑞士举行的第二届淋巴因子专题讨论会上,将在白细胞间发挥作用的因子统一命名为白细胞介素(interleukin,IL)。近来发现,白细胞介素,尚有许多其他生物学功能。其含义的不断扩展使更多学者采用细胞因子(cytokines)作为统称。

蛋白质多肽纯化技术的发展推动了细胞因子的研究。大量新的因子不断被发现并向分子、受体、基因水平深入,使一些感染性疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、肿瘤的发病机制的研究和防治提高到一个新的阶段。细胞因子是一些分泌性蛋白质,具有可调节和决定免疫应答的功能,他们涉及免疫和炎症的每一环节,包括抗原提呈、骨髓分化、细胞动员和激活、黏附分子的表达和急性相反应。某一免疫应答所产生的特定细胞因子将决定着免疫反应的发展,或向体液免疫,或向细胞免疫,或发生过敏性免疫反应。迄今已发现的细胞因子有几十种,其组织来源或生物学活性错综复杂,难以按生物功能进行严格的命名和分类。目前一般将他们分为单核因子(由单核/吞噬细胞产生)和淋巴因子(由T淋巴细胞产生)两组,然后再按其介导的免疫反应类别而进行分类。

细胞因子所发挥的生物学作用具备以下特点:①多种功能同时存在;②一种功能由几种细胞介导;③细胞因子主要在局部即免疫细胞与抗原提呈细胞接触处起作用;④细胞因子具有高特异活性,与不同细胞的微量高亲和力受体结合。另外,循环中的细胞因子抑制因子(可溶性受体或片段)调节相应细胞因子的作用强度。

细胞因子与人类生殖的关系研究由于其包罗生殖生理和生育调节,包括性腺功能和精子功能在内的诸多方面,形成一活跃的研究增长点。精浆细胞因子由男性泌尿生殖道各种细胞亚群所释放,包括转化生长因子(transforming growth factor)、表皮生长因子(epidermal growth factor)、肿瘤坏死因子(TNF)和各种白细胞介素及其某些可溶受体在内的许多细胞因子。本章着重对几种研究较成熟的精浆细胞因子加以阐述。

精浆细胞因子的生物学活性

精浆细胞因子在男性生殖特别是对精子功能所发挥的生物学作用与细胞因子自身的产生及特性是分不开的。他们具备基本生物学活性,对生殖器官产生特殊作用。目前研究最多且较为成熟的精浆细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-8,下面分别予以简要介绍。

IL-1

白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)是由巨噬细胞和其他多种组织细胞产生的多肽类物质,他在免疫反应和炎症过程中产生,具有传递信息,促进细胞增殖,分化等作用。

一、性状

人IL-1分为两种,IL-1α和IL-1β。成熟的IL-1α和IL-1β为相对分子质量17 000左右的多肽。其区别主要在于糖基化差异和等电点不同:IL-1α等电点为5.0,IL-1β为7.0。除在生物学反应强度方面有差异外,二者无严格的种间差异。他们分别由两个基因合成的270和269个氨基酸多肽组成。

IL-1α和IL-1β表现出类似的功能,他们通过结合同一特定的质膜受体蛋白而对靶细胞起反应。这种受体蛋白分布于许多细胞型。IL-1反应前受IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)拮抗而达到平衡。IL-RA与IL-1结合类似,同IL-1受体竞争结合,但无IL-1活性。

二、产生

转移因子(TF)、脂多糖(LPS)、纯蛋白衍生物(PPD)、乙酰肉豆寇佛波酯(PMA)等可直接作用于巨噬细胞使其合成,释放IL-1;丝裂原、同种抗原、T依赖性抗原等激活淋巴细胞,再作用巨噬细胞使其释放IL-1。尚有许多诱生剂对IL-1的产生发挥作用。在大鼠和人的睾丸组织内发现有IL-1α,他由Sertoli细胞产生。

三、功能

IL-1作为多功能的细胞因子,在细胞因子网络中发挥着关键作用,包括基因表达、细胞活化,诱导产生因子及引发的一系列临床反应。

  1. 诱导环氧化酶和脂氧化酶基因表达。
  2. 抑制IL-1受体Ⅰ型基因表达。
  3. 诱导IL-2R表达和细胞因子基因表达。
  4. 诱导内皮细胞的黏附分子表达。
  5. 刺激活化T细胞。
  6. 刺激前B细胞分化,与IL-4、IL-6共同刺激B细胞增殖和Ig分泌。
  7. 促进中性粒细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒,产生G-CSF和GM-CSF。
  8. 促进表皮细胞的胶原产生。
  9. 促进成纤维细胞合成胶原酶、基质溶解素、前列腺素和PDGF-AA。
  10. 活化成骨细胞和内皮细胞。
  11. 共同刺激胸腺细胞增殖。
  12. 诱导胰岛素分泌和β胰岛细胞的细胞毒性。
  13. 增进IL-2及NK介导的IFNγ诱导的细胞毒活性。
  14. 诱导肝细胞合成急性蛋白。
  15. 提高睾丸组织细胞DNA合成和精原细胞、细线前期精母细胞合成。
  16. 诱导产生细胞因子(IL-1、IL-4、IL-6、TNF)、生长因子(血小板源性生长因子,粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、趋化因子(IL-8、单核细胞趋化蛋白1)。
  17. 引起临床发热、调节组织损伤修复、加速伤口愈合。
  18. IL-1R或IL-1RA可用于防治IL-1引起的慢性炎症。

IL-6

白细胞介素6(IL-6)既能调节T、B细胞,又能促进造血细胞或粒细胞/巨噬细胞形成克隆,刺激其生长,并参与某些免疫病理的产生,是一种多效性细胞因子。同时,IL-6又是细胞生长的双重调节因子。

IL-6首先发现于其抗病毒活性,曾有多个命名,相对分子质量约为22 000~29 000。IL-6由活化的单核细胞或巨噬细胞,内皮细胞,表皮细胞,许多肿瘤细胞,星形(胶质)细胞,成纤维细胞,角化细胞,骨髓基质激活的T、B细胞,还有Leydig细胞和Sertoli细胞等多种细胞分泌。糖基化对IL-6活化来说是必须的。人IL-6有213个氨基酸残基,其中86个氨基酸残基与小鼠IL-6相同,虽然人与小鼠IL-6在氨基酸水平只有41%同源性,但他们却有高度的种间交叉反应。

IL-6同其他细胞因子一样,也通过其靶细胞膜上的特异性受体(IL-6R)起作用。IL-6R由两条链组成。IL-6R又参与IL-6高亲和力结合位点的形成。可溶性IL-6R可以增强IL-6的活性。

IL-6的生物学功能已知有以下内容:

  1. 较弱的抗病毒活性。
  2. 诱导细胞增殖,包括EB病毒转化的B细胞、T细胞、肾小球膜细胞、角化细胞和Kaposi瘤细胞。
  3. 诱导B细胞分化和刺激IgG分泌。
  4. 促进多向性血液干细胞的IL-3依赖性增殖。
  5. 诱导细胞毒T细胞分化。
  6. 触发中性粒细胞分化,促进巨噬细胞成熟。
  7. 抑制某些恶性肿瘤细胞系、骨髓白血病细胞系和乳腺癌细胞系生长。
  8. 具有IL-1某些功能,如:刺激胸腺细胞增殖、诱导肝细胞合成急性蛋白、致发热反应等。
  9. 低水平提高精子活力、穿透能力、激发顶体反应增加精子受精能力。

IL-8

白细胞介素8(IL-8)是一种中性粒细胞、T细胞以及嗜碱性粒细胞的趋化因子,在炎症和免疫过程中具有重要的调节意义。

一、性状

IL-8首先发现于LPS刺激的人血单核细胞,是相对分子质量为10 000的多肽。IL-8以氨基酸顺序被划入趋化因子超家族。此家庭分为CC和CXC两个亚家庭。IL-8有4种不同N末端变型,分别为77、72、70和69个氨基酸组成。人IL-8为72个氨基酸的肽链,是一种主要的成熟分子形式(占总IL-8分子的70%)。

IL-8在溶液中为二聚体。IL-8耐热,暴露于56℃1h,其活性能保持82%。在碱性(pH10.0)条件下3h,活性可保持90%。对巯基化合物敏感,在1.0%的巯基乙醇中3h,活性丧失达70%。能耐胰蛋白酶和糜蛋白酶,37℃作用4h,仍有活性,但12h后其活性几乎为零。

IL-8通过两个高亲和性受体发挥作用。Ⅰ型受体只与IL-8结合,Ⅱ型可结合IL-8、MGSA/GRO 和NAP2。

二、产生

人IL-8是一种多源性细胞因子。致病菌本身就产生IL-8。有丝分裂原刺激的T淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞、软骨细胞、间皮细胞、IL-1及TNF刺激的角化细胞等也产生IL-8。脂多糖可诱导单核细胞产生高产量的IL-8,但并不能诱导皮肤纤维母细胞产生IL-8。

单核细胞的IL-8制备要经一系列纯化步骤,其纯度可达90%以上。

三、功能

  1. 刺激趋化作用(chemotaxis)。
  2. 促进细胞松弛素B存在下的溶酶体酶释放。
  3. 调节Mac1和补体受体(CR1)表达。
  4. 低浓度阻抑中性粒细胞黏合到IL-1α激活的内皮,但高浓度可刺激这种黏合。
  5. 调节某些黏附分子的表达。
  6. 促进血管生成。
  7. 在感染和炎症反应中扮演重要角色,是LPS作用下于感染早期出现的细胞因子之一。
  8. 介入中性粒细胞介导的粥样硬化血管的破坏。

不同细胞因子间的相互作用

无论是在免疫反应还是炎性反应中都涉及许多不同细胞因子间的错综复杂的相互作用过程。不同反应中其相互间的作用机制也不同。鉴于本章主要阐述精浆细胞因子以及研究较多的如精浆IL-6和IL-8与附属性腺感染(male accessory gland infection,MAGI)有关,在此就MAGI致男性不育的可能机制分析细胞因子IL-1、IL-6、IL-8间的相互作用。

IL-1在对感染炎症的反应中由各种不同类型细胞产生。他影响着许多细胞及生理过程:

  1. 多形核中性粒细胞(PMN)在代谢中被激活并向由趋化作用产生的IL-1部位移动;
  2. 增加巨噬细胞内前列腺素的产生,提高其杀细胞活性,而且促进了趋化作用;
  3. 促进B细胞增殖并分化成抗体形成细胞(AFC),受IL-6等细胞因子的调控,在体内AFC最终分化成浆细胞,这些浆细胞产生大量的抗体,抗体的存在将激活免疫系统的其他部分;
  4. 导致带有抗原的病原体(细菌/精子)的清除。IL-1仍为一种炎性介质对包括免疫系统在内的许多细胞群发挥作用;
  5. IL-1诱导这些细胞群产生其他细胞因子,如IL-6和IL-8,二者各自发挥相应的继发作用;
  6. 肝细胞生长因子(HGF)的表达由IL-1起动,但也可以产生于巨噬细胞,可能对受损器官的组织修复和再生起促进作用;
  7. 病原菌自身能产生IL-8,IL-8拥有特殊化学趋化活性,在炎症区域聚积并活化PMN;
  8. 中性粒细胞和巨噬细胞两者可能通过产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)对生育造成危害。

细胞因子与精子功能

在过去20余年中,多种不同的细胞因子被识别,他们的分子结构在蛋白质和基因水平得到肯定。凡能调节睾丸、附睾精子发育、成熟的细胞因子,同样也能调节精子活力、获能、产生顶体反应、结合并穿透透明带而发育为受精卵。对现有的细胞因子分析结果表明,转化生长因子、白细胞介素1、白细胞介素2、粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子和B细胞生长因子对精子功能和受精无作用;干扰素和肿瘤坏死因子对精子活力和人精子穿透仓鼠卵透明带有损害作用。

有研究表明,IL-1β基因的多态性与精子质量有关,IL-1β基因的多态性在少弱畸精子症患者中和精液参数正常男性中的发生频率差别有显著性意义。

在所有受试的细胞因子/生长因子/免疫调节因子中,IL-6和胸腺素α能增强精子受精能力。放射免疫法测定生育、不育、免疫性不育男性血清和精浆IL-6水平发现,不育/免疫性不育患者精浆中IL-6明显高于生育组;血浆IL-6水平低于精浆;IL-6高低与精子活力的某些参数和SPA明显相关。用重组IL-6进行体外实验研究其对精子功能的影响发现,高浓度明显提高SPA穿透率,激发类钙离子通道介导的自发性顶体反应并释放顶体素,同时影响精子活力参数。从而证实IL-6通过增强精子获能、顶体反应而提高人精子的受精能力,其确切作用机制尚待研究。

IL-8是一种中性粒细胞趋化因子。不育男性精浆中IL-8的水平较生育男性高可能是精液中中性粒细胞数目增加所致。然而IL-8与精子功能的关系尚不清楚。近期有研究则表明,精浆中IL-8与体重指数有关。

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