精浆的脂质及抗氧化系统

精浆中脂质的含量、种类和相关代谢物及抗氧化系统都和精子的结构与功能密切有关。这些代谢物及抗氧化系统的异常都会使精子丧失功能,最终导致男性不育的发生。

脂质

精浆中脂质包括胆固醇(游离和脂化胆固醇)、高密度脂胆固醇、甘油三酯、磷脂(鞘磷脂、磷脂酰胆碱和磷脂酸乙醇胺)及前列腺素E系列等。

因泌尿生殖道慢性感染引发的不育患者与正常生育对照组相比,其精浆脂质组成与结构有显著性差异,其中最为突出的是精浆中总胆固醇量可明显减少,高密度脂蛋白和总磷脂也呈下降趋势,精浆中总胆固醇与前列腺酸性磷酸酶比例及磷脂与蛋白质比例的下降都呈显著性。在长期酗酒的慢性酒精中毒的男性组中除精液中精子浓度、精子的前向运动下降,异常精子增加,血清睾酮水平下降而雌二醇水平上升外,精浆也出现了类似的改变,即总脂量、甘油脂、游离和脂化胆固醇含量都下降。此外精子的磷脂含量也显著性降低,主要是鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺的显著性下降,而胆固醇和磷脂的比例却呈上升趋势。

脂质在精子的成熟、获能及受精等过程中发挥重要的作用,如精子膜流动性的改变,精子膜与顶体的融合,精子膜上去能物质的清除,精卵识别及识别后精卵细胞膜间的融合都会受到极大地影响,脂质一旦出现异常,往往会导致受精能力的下降。

人精浆具有免疫抑制效应。这种效应由许多因素调节,而前列腺素E系列为其中的重要因素之一。前列腺素E系列能提高白细胞内cAMP水平,在该机制水平上,他能抑制淋巴细胞的增殖,抑制自然杀伤细胞(NK)的活性及调节抗原递呈性细胞释放细胞因子。因此在这种情况下,机体生殖道内先天性或获得性免疫反应包括免疫监视作用至少在性交后的一段时间内将大大地减弱。如子宫颈细胞感染上某种病毒且又多次重复性的暴露于人精浆中,将可能会加速这种疾病的传播与发展,像AIDS病毒在性传播性疾病中呈高度的发病率便是一典型例子。

抗氧化系统与脂质过氧化

精浆和精子中存在许多抗精子脂质过氧化作用的物质,他们统称为精液抗氧化系统。如缺乏这种抗氧化系统作用,精子的脂质过氧化进程将大大加速,最终可导致精子过早地死亡。抗氧化系统中主要的成分有:超氧化物歧化酶(SOD)、维生素E、辅酶Q、谷胱甘肽及精子本身所具备的NADPH依赖性谷胱甘肽过氧化物酶与还原酶系统等。精子的过氧化状态也可从测定其精子或精浆中过氧化氢、活性氧(ROS)、E4羟基2壬烯(HNE)水平及总抗氧化能力(TRAP)等来评估。

抗氧化系统

一、SOD

SOD是一种对超氧阴离子基团具有高度特异性的清除酶,主要为细胞外SOD(eSOD)。人eSOD除了附睾能大量合成和分泌外,男性生殖道的其他一些组织如前列腺也能合成一定的量。人精子SOD活性与精子的浓度和活动率无关,但将SOD(400U/ml)加入到精子悬液中,精子活动率下降的趋势将明显减缓。这些数据都清楚地表明SOD在精子活动率上扮演了重要角色。人精子膜由于脂质过氧化作用会引起精子活动力的丧失,而SOD能抑制这种脂质过氧化进程。因此SOD在体外受精(IVF)或人工授精过程中对精子的处理及运用上可能具备相当可观的临床应用价值。

二、维生素E(生育酚)、辅酶Q10

在精浆中发挥抗脂质过氧化作用的维生素E主要是α-生育酚,有资料表明精子的α-生育酚含量与精浆总量间无显著的相关性,而活动精子的百分率与精液总α-生育酚含量间有显著相关性,且精子的α-生育酚、SOD及谷胱甘肽过氧化物酶活性在白细胞小于1×106/ml的精液标本中都呈显著性上升趋势。对精子活动率低下的男性不育患者口服维生素E进行治疗后,其精子活动率可明显改善。与同时服用安慰剂作对照组相比较,治疗组夫妇的怀孕率显著性增高且绝大部分能妊娠至成功分娩。α-生育酚在生殖系统中的作用可能与抗氧化酶的活性相关,在氧化剂对精子的影响过程中,他能防止精子因过氧化而引起的功能丢失。

辅酶Q10为一种在呼吸链中起关键作用的脂溶性成分。他存在于生物体细胞的多种结构中如细胞膜等等,辅酶Q10的还原形式可作为一种潜在的抗氧化剂。精液中辅酶Q10含量与精子浓度呈显著相关性,而与精浆过氧化氢水平呈负相关。多元归分析的结果也发现精浆辅酶Q10含量与精子数、精子活动率都呈非常显著性相关。除此以外,精液中辅酶Q10还原型与氧化型比例和精子形态的异常数成反比关系。辅酶Q10在精液中具有抑制过氧化氢的形成,防止其对精子产生毒性作用。

三、谷胱甘肽和抑制素样多肽

人精子膜上含有一种高浓度的特殊磷脂(缩醛磷脂)和一种多聚不饱和脂肪酸(n3PUFA家族)。他们对精子保持合适的膜功能状态及获得相应的受精能力具有重要作用,在精子膜中,这些高含量特殊成分的维持与精浆内谷胱甘肽的水平关系密切。谷胱甘肽具有抗精子膜多聚不饱和脂肪酸(PUFA)过氧化损伤的保护性功能。这种功能发挥的主要机制是根据NADPH依赖的谷胱甘肽过氧化物酶与还原酶系统。该系统能为精子代谢过程中提供一项基本的抗过氧化损伤的防护体系,这种防护体系的作用主要是恢复和重新储存精子膜上PUFA等生理性成分的含量。各种病理条件及系统因素作用如破坏了这一体系将会导致抗氧化剂与氧化剂间平衡的失调即发生精子功能的丧失。由于精子的氧化损伤包括精子体内酶的泄露及代谢的改变,细胞色素氧化酶和乳酸脱氢酶的活性可被用来作为洗涤过与未洗涤过人精子在脂质过氧化过程中代谢的指标。此外,由于NADPH浓度能影响还原型谷胱甘肽的浓度,而NADPH的主要来源为磷酸戊糖通路,并且葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性可作为代表磷酸戊糖通路的一项功能性指标,因此测定精浆中细胞色素氧化酶、乳酸脱氢酶及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性,可以发现脂质过氧化作用对精子的损害程度,而精浆中高含量的谷胱甘肽能在很大程度上保护精子发挥其抗脂质过氧化损伤作用。

抑制素样多肽是从人精浆中分离出由前列腺产生的一种多肽,相对分子质量为10 400。其主要作用是能加强细胞脂质过氧化的速率,提示抑制素样多肽可能为涉及脂质过氧化作用和精子活动率调节的因素之一。

脂质过氧化

精子的脂质过氧化状态可通过检测精子或精浆活性氧类,精浆总活性抗氧化剂能力(TRAP)及E-4-羟基-2-壬烯(HNE)水平等来评估。

一、ROS

ROS是由精子在氧化代谢中产生的一种活性氧基团的总称,这类基团对精子的结构和功能尤其是精子膜具有强大的损伤作用,主要是导致精子膜上PUFA过氧化,继而由膜损伤引发精子的DNA完好性受损。精子与精浆ROS水平受其抗氧化系统因素的影响。许多实验结果表明精子ROS量与精液还原能力的大小间有显著性负相关,洗涤后上游的精子标本与单独从精浆中分离的精子标本相比较,洗涤后上游的精子其ROS含量显著性增加。此外,细胞因子IL-1α、IL-1β及TNFα等都具备刺激精子产生ROS的潜能,并且人精液中的白细胞也具有产生ROS的能力,因此,精液中高含量的白细胞也是精子膜脂质过氧化损伤的重要因素之一,这就能进一步解释为什么男性生殖道的慢性感染同样是男性不育一个相当大的原因。另有文献报道,离心时间长短也会引起精液中ROS含量的上升,所以在体外受精(IVF)或人工授精过程中对精子提纯的离心技术的改良会对精子产生一定积极影响,这是一个值得考虑的问题。

二、精浆TRAP及HNE

精浆TRAP是存在于精液内一系列抗脂质过氧化反应物的总和。从被检测的不育男性与生育男性精浆中TRAP量的比较及TRAP与脂质过氧化作用间的相关关系中可以得出:正常生育男性精浆中TRAP值明显高于不育患者组,且TRAP量与脂质过氧化程度呈负相关。但也有文献报道精浆脂质过氧化含量与精浆中精子浓度及活动率间无显著性相关。HNE是一种在脂质过氧化过程中产生的具有细胞毒性的代谢类终产物。他在人精浆中呈一个显著水平,外部加入双价的阳离子载体A23187至精子悬液中,会导致HNE量的明显增加。HNE对精子的毒性作用非常强,当外源性小剂量的HNE加入至正常生育者的精液中,几分钟内便可引起精子活力的不可逆性抑制现象。然而人精浆中也含有抗HNE性保护因子,当在精子悬液中加入精浆后,其抗HNE毒性作用的能力则明显提高。

精子DNA过氧化损伤

相比脂质过氧化而言,过氧化致细胞核DNA的损伤和断裂对生殖细胞的影响更为重要,因为精子担负着将DNA遗传物质准确完整地传递给下一代的重任。在人类射出精子中,普遍存在核DNA的断裂,且与精子质量和男性不育密切相关,也影响辅助生殖技术的成功率。研究者提议将核DNA的断裂列为男科实验室及临床的常规检查,有关精子DNA损伤的检测见本书第三十七章。

在人类射出精子核DNA断裂的产生机制方面,众说纷纭,争论颇多。其中,过氧化被认为是重要的因素之一,近年来研究已表明,不育患者射出精子核DNA的断裂较正常生育人群明显增加,且与精液中ROS升高密切相关。但精子的发生与成熟经过了很多阶段和过程,过氧化及DNA断裂的发生主要在哪一些阶段和过程目前还不清楚,缺少体内多过程和多阶段的动态检测。

值得提出的是上述精子抗氧化系统的作用并不是某一孤立因素发挥效应,而是由多种因素参加的协同作用,其中任何一种因素功能的丧失都会使精子的抗氧化防御系统受损,最终将导致精子结构和功能的破坏及不育症的发生。

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