皮肤细胞因子(cytokine)

细胞因子(cytokine)是机体细胞分泌的一类小分子可溶性多肽介质,对造血系统细胞与其他细胞之间的通讯起关键作用,其影响白细胞各方面功能,包括分化、生长、激活和迁移。

细胞因子的主要特征

根据功能不同,细胞因子可分为一级和二级。一级细胞因子包括白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF),而大多数其他细胞因子属二级细胞因子。一级细胞因子的信号转导通过核因子κB( NF-κB)通路,而二级细胞因子则大多通过Jak-STAT通路。IL-1与TNF促进内皮细胞表达粘连分子,诱导各种细胞分泌其他细胞因子(二级细胞因子)以及趋化性因子。可以将一级细胞因子视为天然性免疫系统的成员。事实上,它们与Toll样受体(TLR)分享信号通路。

细胞因子以两种形式发挥作用:自泌(autocrine)与旁泌(paracrine)。自泌指细胞因子作用于产生该细胞因子的本身细胞。旁泌指细胞因子作用于邻近的细胞。这两种形式不同于内分泌(endocrine)。内分泌是指细胞分泌的激素,作用于远隔部位的细胞。

细胞因子分为六大类:白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素(interferon,IFN)、克隆刺激因子(colonystimulating factor, CSF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、生长因子与转化生长因子(growth factor and transforming growth factor,GF&TGF)以及趋化性因子(chemokine)。现分别作一简单介绍。

白细胞介素(IL)

最初认为白细胞介素是由白细胞产生的可溶性介质,主要作用于白细胞之间。现已清楚知道许多其他类型细胞也都能产生白细胞介素,以及白细胞介素的靶细胞亦包括许多类型细胞。目前发现的白细胞介素已达33种,新的种类还正在不断地出现。现将已报道的各种白细胞介素的主要生物学性质作一简述(下表)。

各种白细胞介素的主要生物学性质
白细胞介素1(IL-1) 介导发热;辅助刺激B、T细胞生长;刺激细胞因子合成
白细胞介素2(IL-2) 刺激B、T细胞生长:激活巨噬细胞
白细胞介素3(IL-3) 刺激髓样前体细胞、肥大细胞、B细胞前体细胞生长
白细胞介素4(IL-4) 刺激B、T细胞及肥大细胞、造血前体细胞生长
白细胞介素5(IL-5) 刺激B细胞、嗜酸性粒细胞、B细胞前体细胞生长
白细胞介素6(IL-6) 刺激B、T细胞分化;刺激急性期蛋白的合成
白细胞介素7(IL-7) 刺激前B细胞、胸腺细胞生长,辅助刺激成熟的T细胞
白细胞介素8(IL-8) 中性粒细胞趋化;抑制中性粒细胞粘连至内皮细胞
白细胞介素9(IL-9) 刺激T细胞增殖;增强肥大细胞生长;刺激红细胞样克隆形成
白细胞介素10(IL-10) 抑制细胞因子合成;抑制单核巨噬细胞表达MHCⅡ类抗原及粘连分子
白细胞介素11(IL-11) 调节造血前体细胞生长
白细胞介素12(IL-12) 增强抗原特异性细胞毒性T细胞反应;促进T细胞、NK细胞生长
白细胞介素13(IL-13) 调节单核细胞与B细胞功能
白细胞介素14(IL-14) 尚不明了
白细胞介素15(IL-15) 类似于IL-2,刺激B、T细胞及NK细胞生长
白细胞介素16(IL-16) CD4+T细胞趋化、生长
白细胞介素17(IL-17) 诱导成纤维细胞分泌IL-6、IL-8;协同刺激T细胞增殖
白细胞介素18(IL-18) 诱导T、NK细胞产生IFN-γ
白细胞介素19(IL-19) 诱导单核细胞表达IL-6及TNF-α;属于IL-10家族
白细胞介素20(IL-20) 刺激角质形成细胞增生及TNF-α产生;属于IL-10家族
白细胞介素21(IL-21) 诱导B、T、NK细胞增生
白细胞介素22(IL-22) 诱导肝急性期蛋白;属于IL-10家族
白细胞介素23(IL-23) 诱导记忆性T细胞增生;属于IL-12家族
白细胞介素24(IL-24) 抑制肿瘤生长;属于IL-10家族
白细胞介素25(IL-25) 促进Th2细胞因子产生
白细胞介素26(IL-26) 尚不清楚,属于IL-10家族
白细胞介素27(IL-27) 诱导T细胞IL-12受体;属于IL-12家族
白细胞介素28(IL-28) 抗病毒;属于IL-10家族
白细胞介素29(IL-29) 抗病毒;属于IL-10家族
白细胞介素30(IL-30) 促进CD4+T细胞分泌IFN-γ;诱导CD8+T细胞介导的抗肿瘤
白细胞介素31(IL-31) 与特应性皮炎有关
白细胞介素32(IL-32) 诱导单核、巨噬细胞产生TNF-α及IL-8
白细胞介素33(IL-33) 诱导Th2细胞因子,属于IL-1家族

干扰素(IFN)

干扰素包括干扰素α、干扰素β及干扰素γ。干扰素α主要由白细胞分泌,是由RNA病毒、DNA病毒或多核苷酸诱发的。干扰素β由成纤维细胞及上皮细胞分泌,也是由RNA病毒、DNA病毒或多核菅酸诱发的。干扰素α与干扰素β可抑制病毒的复制。干扰素γ主要由激活的T细胞分泌,又称为免疫干扰素。干扰素γ促进MHC Ⅱ类抗原表达,激活巨噬细胞,亦具有抑制病毒复制作用)。

干扰素的生物学作用

最近发现一种新型的干扰素:干扰素λ(IFN-λ)。因为一般称干扰素α及干扰素β为1型干扰素,干扰素γ为2型干扰素,所以干扰素λ亦被称为3型干扰素。干扰素λ通过调节免疫系统而发挥抗病毒作用。

肿瘤坏死因子(TNF)超家族

1984年发现两种细胞因子对肿瘤细胞有细胞毒作用,因而称之为肿瘤坏死因子(TNF-α与TNF-β)。

TNF-β亦称为淋巴毒素(LT)-α。近年来,发现许多新细胞因子都属于TNF范畴。业已证实TNF超家族至少有19个成员,而TNF受体(TNFR)则有29种。它们在多种水平上调节免疫反应。TNF-α、LT-α、LT-β以及RANK(核因子κB的受体激活物)提供淋巴器官新生所需要的信号。CD30L、CD40L、OX40L、4-1 BBL和LIGHT等为T细胞提供协同刺激信号。FasL和TRAIL与细胞凋亡有关,有助于终止免疫反应(下表)。

肿瘤坏死因子(TNF)超家族

  • TNFR:肿瘤坏死因子受体;
  • LT-β:淋巴毒素-β;
  • TRAIL:TNF相关凋亡诱导性配体:
  • APRIL:一种增殖诱导性配体;
  • RANK:核因子κB的受体激活物;
  • VEGI:血管内皮生长抑制物;
  • TWEAK:TNF相关凋亡弱诱导物;
  • HVEM:疱疹病毒进入介质;
  • GITR:糖皮质类固醇诱导的TNFR相关蛋白;TACI:穿膜激活物及CAML相互作用物。

生长因子(GF)与转化生长因子(TGF)

该类包括表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)及转化生长因子(TGF)等。

目前了解比较清楚的是转化生长因子β(TGF-β)。TGF-β家族由5个基因产物组成,包括β1、β2、β3、β4及β5。TGF-β具有多种多样的生物学功能,它抑制许多类型细胞的生长,但亦可刺激某些类型细胞生长。TGF-β主要对免疫反应起负性调节,但也可具有某些正性调节作用。

TGF-β的生物学活性

TGF-β1对表皮LC的发育有关键性作用。基因敲除TGF-β1的小鼠完全缺乏表皮LC,但DETC的数目正常,提示内源性TGF-β1对小鼠LC的发育或定位于表皮是至关重要的。

趋化性因子

该家族有50多个成员,分为CC、CXC、C与CX3C四个亚家族。CC亚家族中的CCL17及CCL27吸引T细胞由血循环进入表皮,而CCL19及CCL21则指导LC由皮肤向淋巴结内迁移。CXC亚家族中CXC8(即IL-8)可吸引中性粒细胞。现将与皮肤免疫学相关的趋化因子及其受体作一简单介绍。

趋化性因子家族

RANTES:regulated on activation, normal T cell expressed and secreted.即“正常T细胞表达及分泌的,激活时调节的”趋化性因子。

克隆刺激因子(CSF)

克隆刺激因子是能刺激造血前体细胞克隆形成的一类细胞因子,包括粒细胞/巨噬细胞克隆刺激因子(GM-CSF)、粒细胞克隆刺激因子(G-CSF)以及巨噬细胞克隆刺激因子(M-CSF)。另外,IL-3也属于克隆刺激因子。

GM-CSF是多功能细胞因子,能刺激骨髓前体细胞分化成粒细胞、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞,激活成熟的中性粒细胞与嗜酸性粒细胞,并具有粒细胞与单核细胞趋化作用。许多类型的细胞包括角质形成细胞能产生GM-CSF。GM-CSF有高亲和力及低亲和力受体。GM-CSF对维持体外培养LC的存活起重要作用。

G-CSF主要由单核细胞及巨噬细胞产生。其刺激中性粒细胞前体细胞形成克隆,激活成熟的中性粒细胞,以及具有粒细胞与内皮细胞趋化作用。

M-CSF亦主要由单核细胞与巨噬细胞产生。其刺激骨髓前体细胞形成巨噬细胞克隆,增强单核细胞、巨噬细胞产生细胞因子以及激活巨噬细胞活力。

表皮细胞来源的细胞因子

自20世纪80年代初Sauder等以及Luger等首先发现角质形成细胞能产生IL-1以来,现已发现角质形成细胞能合成分泌许多种类细胞因子。各种刺激如变应原、刺激剂、紫外线、细菌产物以及物理创伤均可诱导角质形成细胞产生细胞因子。角质形成细胞可能通过分泌细胞因子而在局部炎症和免疫反应中发挥重要作用。其他类型表皮细胞如LC、黑素细胞等也分泌某些细胞因子。

未受刺激的角质形成细胞仅产生极少的细胞因子。然而,受损的角质形成细胞则产生多种细胞因子与介质,直接或间接影响淋巴细胞与周围细胞,如其他角质形成细胞、LC、内皮细胞、成纤维细胞及肥大细胞。

现将角质形成细胞分泌的细胞因子,以及角质形成细胞和朗格汉斯细胞表达的细胞因子受体分别示于下两表。

角质形成细胞来源的细胞因子

SCF:干细胞因子;KGF:角质形成细胞生长因子;PDGF:血小板源生长因子;NGF:神经生长因子;FGF:成纤维细胞生长因子;VEGF:血管内皮生长因子;IGF:胰岛素样生长因子;TGF:转化生长因子。

表皮细胞表达的细胞因子受体

Th1与Th2型细胞因子

根据CD4+辅助性T细胞(Th细胞)分泌的细胞因子类型的不同,可将Th细胞分成两个亚型:Th1细胞与Th2细胞。Th1型细胞因子主要包括IL-2与IFN-γ,而Th2型细胞因子则包括IL-4、IL-5及IL-10等。既分泌Th1型又分泌Th2型细胞因子的细胞称为Th0细胞。Th0细胞可能是Th1与Th2细胞的前体细胞,但也有人认为它是一个独立亚群。

Th1型细胞因子常与细胞介导免疫反应及迟发型超敏反应(DTH)相关联。Th2型细胞因子则有助于抗体的产生,与体液免疫反应有关。Th1细胞与Th2细胞通过其产生的细胞因子而相互抑制对方的功能。

Th2型细胞因子IL-10是一种重要的细胞因子合成抑制因子,其抑制Th1细胞产生IFN-γ与IL-2,也抑制单核巨噬细胞产生单核因子(monokines),包括IL-1、IL-12与TNF-α等。

有人提出除了Th1、Th2型细胞因子外,还有些细胞因子如TGF-β可称为Th3,其抑制Th1与Th2型细胞因子的产生。

最近的研究证明,CD8+细胞毒性T细胞(Tc细胞)也可根据其分泌的细胞因子类型分为Tc1与Tc2细胞。Tc1细胞分泌Th1型细胞因子如IL-2和IFN-γ,而Tc2细胞则分泌Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10等,因此,有人将Th1及Th2分类法进一步扩展成I型T细胞(Th1、Tc1)及Ⅱ型T细胞(Th2、Tc2)的新概念。另外,新近还有人提出γδ T细胞亦可根据其分泌的细胞因子不同,而归类于I型或Ⅱ型T细胞。

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