造血生长因子:白介素-11(IL-11)

白介素-11(IL-11)是一种具有199个氨基酸的多肽,其作用与IL-6相似,能刺激IL-6依赖的浆细胞株T1165的增殖。在体外,白介素-11与其他早期造血刺激因子包括IL- 3具有协同作用,白介素-11的信号转导途径(GP- 130)与IL-6、白血病抑制因子(LIF)等相同,但通过不同受体。在临床前模型中,白介素-11能加快化疗和骨髓移植后血小板和中性粒细胞的恢复。

在临床前模型中,白介素-11还显示出其他多种活性,如可以抑制脂肪形成,预防放化疗诱导的黏膜炎。Keller等在长期骨髓培养中发现,白介素-11可以刺激髓细胞生成,该作用可能是通过抑制脂肪形成、激活基质细胞、活化吞噬细胞等介导。这些作用可能会用于治疗各种骨髓衰竭状态,因骨髓微环境的损害是造成此类疾病的机制之一。

在Ⅰ期试验研究中,发现白介素-11的主要毒性反应为可逆的疲劳、肌痛、关节痛和下肢水肿,与IL-6相似的短暂贫血和血浆容量增加。白介素-11治疗后血小板的增加呈剂量相关性,血小板中位峰值分别超过基线76%、93%、108%、185%[剂量分别为10、25、50和75μg/(kg•d)]。所有剂量组,血小板计数的最高值均在白介素-11治疗结束后,没有发现对白细胞的影响。急性时相蛋白包括C反应蛋白、结合珠蛋白、纤维蛋白原,在所有剂量组均增高。血小板聚集试验,在治疗前后没有改变。

化疗后的应用

白介素-11是目前唯一被FDA批准的用于治疗化疗诱导的严重血小板减少的细胞因子。化疗后应用白介素-11的毒副作用与前相似,在25μg/(kg•d)剂量时,血小板减少的发生率低于10μg/(kg•d)。白介素-11能减少持续血小板减少的发生,其对中性粒细胞的降低没有改善。

随后开展的Ⅱ期临床试验中,在既往有化疗后严重血小板减少的患者中,分别给予白介素-11 25μg/ (kg•d)、50g/(kg•d)和安慰剂,患者继续接受试验前的化疗方案,化疗剂量彼此不同。在所有可评价患者中,安慰剂组中仅有1例(4%)不需要输注血小板,而白介素-11 50μg/kg治疗组为30%(P<0. 05),25μg/kg治疗组中18%无需输血小板(与安慰剂组对比p=NS),显示出白介素-11的剂量相关效应。另外,白介素-11治疗组与安慰剂组相比,发展为严重血小板减少的患者数量有减少,输血小板次数也有减少趋势,但这些差别没有统计学意义。

在另外一项临床Ⅱ期试验中,乳腺癌患者,大剂量化疗后分别给予白介素-11(50μg/kg)和安慰剂治疗,安慰剂组中15/37例(41%)没有出现严重的血小板减少,而白介素-11治疗组则为68%(P<0. 02)。第二周期化疗后受益更大。与安慰剂相比,白介素-11还可减少血小板输注的次数。总体来讲,白介素-11治疗组较对照组的血小板恢复更快些。

这两项试验中,白介素-11的副作用与Ⅰ期试验相似,主要为1或2级毒性。少数患者因血浆容量增加出现水肿、呼吸困难,偶有无症状的、自限性的房性心律失常。骨髓移植患者中的临床Ⅰ期和Ⅱ期试验也显示出相同的安全性。

其他应用

FDA在1997年批准白介素-11用于预防化疗诱导的严重血小板减少。白介素-11应用于其他血小板减少性疾病如骨髓增生异常综合征,再生障碍性贫血,免疫性血小板减少的效果正在研究中。在血液肿瘤包括骨髓移植中,白介素-11在加速血小板恢复的方面还缺乏有力的数据。

白介素-11的其他潜在适应证包括预防化疗诱导的黏膜炎、治疗炎症性肠病和银屑病等。Ⅰ期临床试验的早期结果显示,小剂量白介素-11似乎对严重的炎症性肠病有效。

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