巨核细胞的生成

巨核细胞生成是一个复杂的细胞增生和生化过程,大致分为四个阶段:①造血多能干细胞分化形成巨核系祖细胞;②巨核系祖细胞进一步分化增殖产生巨核细胞;③巨核细胞的分化成熟;④血小板的生成。

造血多能干细胞分化成巨核系祖细胞

造血干细胞(hematopoietic stem cell)是造血系统最原始的细胞,具有高度自我增殖分化潜能,向血液系统各系细胞分化。分化成各系前体细胞,并进一步分化成终末成熟细胞释放入外周血循环发挥功能。巨核系祖细胞是一个复杂的细胞群体,具有增殖能力,分为数种类型。

巨核系祖细胞的分化

巨核系祖细胞是个细胞群体,代表了从多能造血干细胞向巨核细胞定向分化的多个发育阶段。定向分化的巨核细胞祖细胞群也像其他造血系列的祖细胞群一样,在其分化发育过程中逐渐失去增殖潜力,其增殖的细胞是异质性的,根据增殖潜力的不同,巨核系祖细胞划分为早期祖细胞和晚期祖细胞;将巨核细胞系列的分化发育划分为三个阶段,即祖细胞阶段、未成熟巨核细胞阶段和成熟巨核细胞阶段。

早期巨核细胞祖细胞

1.巨核细胞高增殖潜能集落形成细胞(MK-HPP- CFC):这类祖细胞具有很高的增殖能力,生成含有几千个细胞的大型细胞团或集落,能增殖复制8~10次。MK- HPP- CFC的增殖至少需要三种不同的有丝分裂信号,如IL- 3、蛋白激酶C和c- AMP介导的信号。需要3~5种造血生长因子,如SCF、Flt- 3配体、IL-6、IL- 3和TPO,又称巨核细胞发育因子(MKDF)的协同刺激,才能维持这些早期巨核细胞祖细胞的增殖。

2.暴增单位巨核细胞(BFU- MK):这是较MKHPP- CFC为分化的,仍有高度增殖能力,可增殖复制5~7次,每个祖细胞可产生100~500个巨核细胞。人BFU- MK集落的形成大约需要21天,可以维持28天。需要至少两种特殊生长因子,即IL- 3和GM- CSF或TPO的刺激,才能在体外半固体培养基中发育、生成集落。SCF、IL- 11、IL- 12、TPO与IL- 3协同,可增强BFU- MK的发育。

晚期巨核细胞祖细胞

1.集落形成单位巨核细胞(CFU- MK):CFUMK于体外半固体培养的第3~5天出现集落,第12天集落数达到高峰,每个集落4~32个细胞不等,进行2~5次有丝分裂。可测出较高倍体细胞,但很少有高于32N的细胞。IL- 3、GM- CSF和其他因子(如c- kit配体、flt3/flt- 2配体、TPO)联合,均可协同刺激CFU- MK生长。

2.低密度集落形成单位巨核细胞(LD- CFU-MK):LD- CFU- MK所形成的集落仅有几个细胞,能进行1~2次细胞分裂和通过核内有丝分裂增加倍体。被认为是最晚期的巨核细胞祖细胞,倍体为2N/4N,表达GPⅢa。从此,巨核细胞前提细胞离开扩增阶段,进入分化阶段,开始多倍体化分化成熟。

3.粒细胞-红细胞-巨核细胞-巨噬细胞集落形成单位(CFU- GEMM/CFU- Mix):这是另一型多潜能或多向系祖细胞,在所生成的集落中既有粒细胞/单核-局势细胞集落,还有红细胞/巨核细胞混合集落,表明存在红系和巨核细胞系的共同祖先细胞。

4.巨核细胞系-红细胞系双能祖细胞集落形成单位(CFU- MK/E):系CFU- Mix进一步分化过程中出现的过渡阶段双能造血祖细胞。此类祖细胞存在于正常人的骨髓内,体外只有在特定的培养条件下可以检测到其集落形成。这种特定的条件包括血小板生成素和红细胞生成素的同时应用。

未成熟巨核细胞

前原始巨核细胞(promegakaryoblast,PMK)是巨核细胞祖细胞发育过程中完全丧失有丝分裂能力而开始核内有丝分裂的2N/4N前提巨核细胞。胞体较小,又称淋巴样巨核细胞,形态学上难以辨别。PMK表达vWF、PF4、GPⅢa和GPⅡb,以及PPO。PPO是最早出现在2N前原始巨核细胞中的标志酶。

成熟巨核细胞

巨核细胞成熟主要是指丧失了增殖能力的,但形态学上尚不能识别的巨核细胞逐渐分化为形态学上可以识别的巨核细胞。巨核细胞的成熟过程,实质上包括细胞核的多倍体化、细胞质界膜系统的发育和细胞器的成熟。在人,巨核细胞总成熟时间为5~10天。巨核细胞终末成熟阶段划分大致为:原始巨核细胞,嗜碱巨核细胞,颗粒巨核细胞,产板型巨核细胞和裸核巨核细胞。其成熟度逐渐增加,形态学上可以区别。

1. PMK开始核内有丝分裂多倍体化,形成2N几何级数的多倍体核细胞。人类巨核细胞的平均倍体是16N,即绝大多数巨核细胞经历了3次核内有丝分裂。光学显微镜可辨认的细胞为4N以上倍体的细胞。巨核细胞多倍体水平不能确切反映成熟程度,最好以胞质变化为主。

2.巨核细胞胞质的成熟包括胞质量的增加、分界膜系统的形成、胞质蛋白的合成、各种细胞器的出现和释放血小板。界膜系统一般认为是细胞膜折入细胞质中形成的。分界膜系统在胞质中逐渐发育延伸形成网状,将胞质分割成许多小片,并在巨核细胞成熟后释放血小板前分成双层,形成血小板膜。在巨核细胞的成熟过程中,胞质中逐渐出现颗粒,其数量随着胞质的成熟而增多。颗粒内含许多蛋白和酶,其中许多蛋白为巨核细胞-血小板所特有,如颗粒内含的PF4、β-血小板球蛋白。在胞质分割并释放至血循环前24小时,巨核细胞已完成绝大多数血小板特异蛋白的合成。

巨核细胞的产生部位与分布

一般认为,骨髓是巨核细胞的重要产生部位,在骨髓腔内巨核细胞紧贴血窦壁,位于骨髓血窦外空间发育的巨核细胞伸出胞质突起与内皮细胞连接。伸入窦腔的大型胞质突起有可能断裂下来,形成血小板前体(proplatelet)。巨核细胞胞体较大,可通过它的大型胞质突起使胞核和整个胞体穿过内皮进入窦腔。

除骨髓外,外肺脏和肺循环中的巨核细胞很丰富。每分钟大约4000个巨核细胞流经体循环进入肺循环。肺脏也是巨核细胞释放血小板的重要场所,所释放的血小板约占血小板总量的7%。周血、肝脏和脾脏也含数量不等的巨核细胞及前体细胞。脐带血和胚胎中巨核系细胞及前体细胞的含量更为丰富,特别是早期的祖细胞。所有这些组织的体外培养均能出现巨核细胞集落。

哺乳动物和人类的造血通常发生在血管外血窦间隙。骨髓血窦内皮可以看做是造血基质细胞,可产生各种血细胞生长刺激因子,刺激造血细胞的增殖和分化。骨髓巨核细胞在骨髓血窦间隙发育,与窦壁内皮紧密接触,进入循环的不成熟巨核细胞在肺血管中继续发育,这些都说明骨髓和肺提供了巨核细胞生长所需的微环境。

血小板的产生

人体平均每天由巨核细胞胞质分裂产生1011血小板。巨核细胞胞质分割产生血小板,最后释放入血循环的具体机制目前尚未完全明了。早在1910年,Wright指出,成熟巨核细胞将其胞质变形,延伸进入骨髓窦腔,在那里胞质逐渐与核脱离、分割,释放血小板。巨核细胞的变形运动能力也可以在骨髓细胞体外培养体系中观察到。巨核细胞集落中细胞分布弥散,细胞间有一定距离。成熟的巨核细胞形态常不一致,有的呈扁长形,说明巨核细胞有较大的变形运动能力。与之不同的是粒系和红系细胞集落中细胞分布密集,呈葡萄串状。

不少研究者认为,血小板是在肺组织内由巨核细胞释放的。当巨核细胞从骨髓进入血管腔隙,进而渗入血循环并进入肺血管时,可进一步分化成熟。成熟的巨核细胞由于肺组织伸缩扩张的机械性运动引起胞质分割,产生血小板。这种观点得到如下实验观察的支持:①肺组织含丰富的内源性黏多糖物质,而且是IL-6等细胞因子的产生部位之一,黏多糖与IL-6是巨核细胞增殖与成熟的刺激物质。②肺动脉血中血小板数高于静脉血,且含有高比例的成熟巨核细胞、胞质片段以及裸核型巨核细胞。

每个巨核细胞可产生2000~5000个血小板,其大小、密度以及对一些诱导剂的反应可有不同,具有明显的异质性。

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