皮肤病与循证医学

治疗皮肤病应该遵循循证医学( evidence-based medicine,EBM)的原则,而不是仅根据个案报道或少数病例的总结。

循证医学是一门新兴的医学方法学,即:“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳研究依据,同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验,考虑病人的价值和愿望,将三者完美地结合制定出病人的治疗措施”。循证医学区别于传统医学之处:

  1. 证据来源于设计严谨的临床研究;
  2. 按照科学的文献检索方法进行全面而系统的检索;
  3. 对证据有严格的评价方法和标准;
  4. 依据终点指标,而非中间指标,因而更接近病人的需求;
  5. 以患者为中心。医生有义务将获得的证据告知患者,包括有效的诊疗方法及其副作用与价格等。
     

循证医学的研究方法

循证医学对药物临床疗效的评价,根据多中心、大规模、前瞻性、随机双盲的对照研究和对大量病人的较长时间追踪观察,研究结论更可靠。

循证医学研究一般分5个步骤:

  1. 确定实践中的问题;
  2. 检索有关文献:选择合适的检索数据库,如Cochrane Library Databases、MEDLINE、EMBASE等;
  3. 严格评价文献:采用系统评价(Systematic rewew)与Meta分析(meta-analysis)方法;
  4. 将最佳成果应用于实践与决策;
  5. 通过实践,提高医疗与防治水平,并提出新的问题。

系统评价包括定性系统评价(non - quantitative systematic review)和定量系统评价(quantitative systematic review).后者又称Meta分析方法。Meta分析有如下特点:①定量综合;②对同一问题可提供系统的、可重复的、客观的综合方法;③通过对同一主题多个小样本研究结果的综合,提高原结果的统计效能,解决研究结果的不一致性,改善效应估计值;④为回答原各研究未提出的问题提供线索。故克服了传统文献综述的缺陷。

Meta分析主要适用于对随机化对照试验结果的综合,Meta分析的步骤如下:

  1. 制定研究计划:阐明本次Meta分析的目的,检验假设,特别注意的亚组或亚类。对暴露或危险因素及结局要有一个明确的定义,暴露或危险因素是包括全部各个亚类,还是某—个亚类,从而提出一个明确的假设。要制定详细的文献入选与排除标准,包括疾病的诊断标准,研究对象的入选标准,暴露或干预的明确规定,研究类型的人选标准(如是否仅限于随机化对照试验还是包括观察性研究,是选用已发表的文章还是包括未发表的文章;观察时间和终点是什么),结局指标的标准等。可以定义一个基本的人选和排除的标准,待收集资料后进行彻底的敏感性分析,以估计不同的入选标准所得结果的稳健性。
  2. 文献检索与收集资料:应尽可能通过多途径、多渠道、最大限度地收集相关文献、资料。
  3. 根据入选与排除标准选择符合本次Meta分析要求的合格的研究文献。
  4. 复习每个文献并进行质量评估:对文献的质量评估至少包括3个方面:如方法学质量,研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度;精确度,即随机误差的程度,一般用可信区间的宽度表示;外部真实性,即研究结果外推的程度。可建立文献质量评分的方法对文献的质量进行评分。
  5. 填写摘录表,提取变量,建立数据库:将摘录的数据,使用Meta分析软件(如Meta View、RevMan)或其他统计软件(如SPSS、SAS、STATA或Excel)建立数据库。应注意统一单位和统一率的表示方法。
  6. 计算各独立研究效应的大小:采用相应的公式或软件计算各独立研究的效应的大小。组间比较时,连续变量用平均差值表示效应大小,二分变量用率差、比值比、相对危险度表示效应大小。
  7. 异质性(heterogeneity)检验:即统计量的齐性检验,是Meta分析的重要一环,目的是检验各个独立研究的结果是否具有一致性(也称可合并性)。由于各独立研究的设计不同,进行试验的条件不同,试验所定义的暴露及测量方法不同,以及协变量的存在均可能产生异质性。如果原来各独立研究结果缺乏一致性,即存在异质性时,则效应的概括非常有限,应进一步找出异质性的来源。
  8. 计算合并后综合效应的大小:经过异质性检验,如果各独立的研究结果是同质的,可采用固定效应模型计算合并后的综合效应。如果各研究结果不同质,还要计算合并后的统计量,可采用随机效应模型。
  9. 敏感性分析(sensitivity analysis):是检查一定假设条件下所获得结果稳健性的方法,其目的是发现影响Meta分析研究结果的主要因素,解决不同研究结果的矛盾性,发现产生不同结论的原因。敏感性分析最常用的分析方法是分层分析,即按不同研究特征,如不同的统计方法、研究方法学质量的高低、样本量大小、是否包括未发表的研究等,将各独立研究分不同组合,按Mental- Haenszel法进行合并分析,再比较各组及合并效应间有无显著性差异。
  10. 撰写Meta分析总结报告:按论文的格式写出Meta分析的总结报告,一般分为3个部分,即材料与方法、结果和讨论。

循证医学证据的分级与来源

证据的分级:依据证据的质量和可靠程度可将证据依次分为五级:

  1. 一级:大样本多中心随机对照试验的结果,按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或Meta分析结果。
  2. 二级:单个的样本量足够或大样本的随机对照试验结果。
  3. 三级:设有对照组或未用随机方法分组的研究。
  4. 四级:无对照的系列病例观察,其可靠性较上述两种降低。
  5. 五级:专家意见、描述性研究和病案报告。

最佳证据的来源:文献可分为三类:原始文献,又称一次文献,指原始论文;二次文献,包括目录、索引与文摘等;三次文献,包括综述、评论、教科书、专著、进展、年鉴、指南等。目前国际上公认的循证医学最佳证据的来源主要有:

  1. 循证医学数据中心:如Cochrane协作网、Cochrane图书馆、中国循证医学中心资料库等;
  2. American College of Physician Club;
  3. 核心期刊;
  4. 系统综述:系统、全面收集杂志上发表的随机对照试验论文,经临床流行病学方法评价,筛选符合标准(真实性、可靠性、实用性)的文献,应用Meta分析等方法进行定量综合评价。

证据的检索与评价

文献检索的方法:检索前,应制定详细的检索策略。检索工具主要有目录、题录、索引、文摘、综述、述评及各种数据库等。数据库又分为文献型数据库和事实型数据库两种。检索方式包括单机检索和网络检索。单机检索主要是对储存介质如光盘等进行检索;网络检索一般是通过因特网检索。

文献筛选:建立一套筛选标准,对文献进行筛选并分别判断,包括其研究设计、研究对象标准、研究对象选择、是否有对照、分组方法、研究对象的数量、结局、统计方法、结论等;最后将符合要求的研究某个问题的众多文章,进行归纳。

文献质量的评价:评价文献质量的方法较多,可采用清单( checklist)和量表(scale)形式。前者有许多条目,但不给予评分;后者有许多条目,每个条目均给予评分,或根据重要性给予不同的权重。

评价文献质量标准的指标主要有4个:

  1. 真实性( validity) 分为内部真实性(internal validity)和外部真实性(external validity)。内部真实性指研究结果接近真值的程度,即受各种偏倚因素如选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚和测量偏倚的影响情况。研究的内部真实性取决于研究设计、数据收集和分析的科学性。内部真实性是衡量一个研究结果是否有用的必要条件。没有内部真实性的结果是没有价值的。外部真实性又称外推性( generalizability),指研究结果是否可以应用于研究对象以外的其他人群,即结果的实用价值与推广应用的条件,主要与研究对象的特征、研究措施的实施方法和结果的选择标准密切相关。任何单个研究都很难满意地解决外推性这个问题,即使是一个以地域为基础、严格界定的人群,对于更大地域的群体来说,还是—个有偏倚的样本。
  2. 可靠性(reLiabiliLy) 又称为可重复性(reproducibility)、精确性(precision)、信度,指不同的人用不同的仪器,在不同的时间、不同的地方,反复测量某个稳定现象时,大多能得到相似的结果。研究结果的可靠性,反映的是研究结果中随机误差大小的程度,随机误差小则精密度高。可靠性只受随机误差影响,与系统误差无关,随机误差越小,则可靠性(或称信度)越高。
  3. 误差与偏倚误差指研究结果与真实结果之间的差异。误差主要来源于研究所用的仪器设备、检测试剂、研究环境、研究人员、研究对象和研究的方法等。误差分为系统误差、随机误差和过失误差三类。系统误差在医学和流行病学上指偏倚,指带有一定方向性的误差。在选择研究对象、对研究对象进行试验检测以及资料分析不当均可产生偏倚,对研究结果有很大影响。随机地选择研究对象,对研究对象进行随机分组,研究时采用标准化方法,对研究人员进行培训,使用盲法,对研究组与对照组同等对待等均可以避免或减少偏倚。
  4. 实用性(applicability)研究结果是否有助于解决自己的研究问题,是否有助于病人的治疗。

Guyatt于1993年提出一种简便有效的评价临床文献真实性和用途的方法:

临床文献评价的内容(Guyatt.1993)

Elwood于1998年拟定5类20条标准来评价一个流行病学研究确定因果关联的能力:

评估因果关联证据的20个问题( Elwood.1998)

循证医学的应用

循证医学的临床应用主要包括以下几个方面:

  1. 发病与危险因素的关系;
  2. 疾病的早期诊断与提高诊断的准确性;
  3. 为制定治疗指南或方案提供论据,使之更合理;
  4. 遵循价格傲益比的药物经济学原则;
  5. 疾病预后的判断与改善,提高病人生存质量。

循证皮肤病学(evidence-based dermatology,EBD)已涉及了皮肤病病因认识、诊断试验的评价、皮肤病各种治疗方法的疗效评价、皮肤病的循证管理、皮肤病疾病负担与费用分析评价、皮肤病的干预、皮肤病保健指南制定等方面。例如,美国疾病预防控制中心(CDC)制定的2002年版《性传播疾病治疗指南》是“从2000年开始,美国CDC专业人员及STD领域的专家,系统地回顾复习了每一主要STD相关的文献(即发表的摘要和专业杂志上的综述文章),尤其是1998年《性传播疾病治疗指南》出版以来的文献。总结有关研究类型(如随机对照试验和病例报告)、研究人群和机构、治疗和其他干预措施、疗效评价方法、报告结果、研究设计与分析中的缺点和偏倚等,编制成一览表”。为修订2006年版的《性传播疾病治疗指南》,美国CDC从2004年就开始准备,系统地收集和评价自《性传播疾病治疗指南》(2002年版)出版以来的最新文献,如对官颈炎和滴虫病诊断、新的滴虫病抗微生物疗法、阿奇霉素治疗孕妇衣原体感染的临床效果数据、生殖支原体与毛滴虫在尿道炎或官颈炎致病中的作用及治疗有关的问题、耐阿奇霉素的梅毒螺旋体出现、先天梅毒脑脊液检测标准、性虐待暴露后的预防措施等进行了讨论与评价。

此外,循证医学也应用于卫生经济、卫生技术评估、卫生管理、医疗卫生决策等。

Cochrane协作网与循证医学中心

Cochrane协作网:1992年,在Cochrane教授的倡导下,由国际上来自不同专业领域的研究人员和评论专家,成立了一个国际志愿组织,撰写系统评价,这就是Cochrane协作网(Cochrane Collaboration)。Cochrane协作网目前有50个系统评价组,包括皮肤组、性传播疾病组、传染病组等。其成员中有流行病学家、临床医学家、临床统计学家和社会医学家,以及信息学家,他们按统一的标准和程序,从全球年逾200万篇的生物医学文献中去搜寻、分类、整理、评价信息,输入数据库,再提供全球使用。

Cochrane皮肤组:Cochrane协作网的Cochrane皮肤组(Cochrane Skin Group)成立于1997年,其任务是组织、撰写和传播皮肤病学领域中治疗干预的系统评价。

循证医学中心:目前全世界已有13个国家(包括中国)成立了循证医学中心,每个循证医学中心均有其网站。

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