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叶酸和维生素B12的代谢

叶酸   维生素B12
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叶酸的代谢

叶酸亦称蝶酰谷氨酸(pteroylglutamic acid),由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。属水溶性B族维生素。叶酸性质极不稳定,容易被光及热分解。叶酸结合的谷氨酸越多,越不容易溶解。正常人每天需要叶酸200μg(孕妇和哺乳者为300~400μg)。体内叶酸的总量约为5~20mg,仅可供人体4个月之用,故如补充不足,容易导致缺乏。

 叶酸结构图

叶酸结构图

来源:叶酸广泛存在于植物制品中。绿叶蔬菜中的含量尤为丰富,可达1mg/100g干重。水果中的柠檬、香蕉和瓜类及动物内脏、酵母和香菇中亦有大量叶酸存在。但叶酸可被过度烹煮而破坏。

吸收和转运

人类自己不能合成叶酸,必须依靠食物中的叶酸,某些肠道细菌也能产生叶酸,但量极少。天然食物中的叶酸为多谷氨酸的(含3个以上的谷氨酸),溶解度较低。需先在小肠内被谷氨酰胺羧基肽酶分解为单谷氨酸盐后,才能在空肠近端被吸收。多数叶酸是以单谷氨酸形式的5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)存在于血浆中与白蛋白松散地结合。叶酸在肠道吸收较为迅速,大部分叶酸可在3分钟内从血浆中被清除。叶酸容易与全身各处细胞上的叶酸受体结合。5-MTHF进入细胞后,必须先由依赖钴胺的甲硫氨酸合成酶催化生成四氢叶酸(TFH),TFH再转变为多谷氨酸盐,才能在肝细胞内贮存,并参与体内各种生化反应。

 细胞内维生素B12和叶酸代谢的关系

细胞内维生素B12和叶酸代谢的关系

叶酸结合蛋白(FBP)对于叶酸的吸收、转运和贮存具有重要的意义。目前已知叶酸结合蛋白分为可溶性叶酸结合蛋白(sFBP)及膜叶酸结合蛋白(mFBP)两大类,存在于血清、乳汁、脑脊液、尿液和唾液中的称为可溶性叶酸结合蛋白。对其来源及生理功能尚不够了解。多数学者认为这类叶酸结合蛋白的功能可能是:①转运叶酸至各靶细胞;②贮存叶酸;③与叶酸的清除有关。人乳中的可溶性叶酸结合蛋白的作用还有:①防止还原叶酸的氧化;②促进叶酸的吸收。

各类细胞膜上的叶酸结合蛋白称为膜性叶酸结合蛋白。对叶酸进入细胞及贮存起着重要的调节作用。膜叶酸结合蛋白又分为与叶酸有高度亲和力的叶酸受体(FR)和与还原叶酸有高度亲和力的还原叶酸载体(reduced folate carrier,RFC)。后者仅在肿瘤细胞、白血病细胞和胎盘细胞中可见,与叶酸的亲和力较小而对5-MTHF及甲氨蝶呤(MTX)有较高亲和力。目前对叶酸结合蛋白的基因组成及其调控机制仍不十分清楚。

生化作用

叶酸通过一碳基团的转运参与体内氨基酸、嘧啶和嘌呤的代谢,在其中发挥辅酶的作用。

叶酸参与的生化代谢反应

叶酸参与的生化代谢反应

一碳基团包括甲酰基(—CHO)、甲基(—CH3)、羟甲基(—CH2OH)、亚甲基(—CH—)、次甲基(—CH=)和亚胺甲基(—CHNH)。基本上是在蝶啶的N5或(及)N10位上与叶酸结合及置换,形成叶酸的衍生物。各种叶酸衍生物之间也能互相转变。在叶酸参加的各种生化反应中,最主要的是胸腺核苷的合成和组氨酸分解。

 叶酸衍生物及相互间的转变

叶酸衍生物及相互间的转变

  1. 胸腺核苷的合成:脱氧尿核苷(dUMP),需要在叶酸(N5,N10-亚甲THF)的参与下提供1个亚甲基和2个氢离子,使之转变为脱氧胸腺核苷(dTMP)(下图)。如果叶酸缺乏,胸腺核苷的形成受阻,DNA的合成会受到影响,细胞形成巨幼改变。
  2. 组氨酸分解:在组氨酸转变为谷氨酸的反应中需要THF参加,当叶酸缺乏时,其中间产物亚胺甲基谷氨酸(FIGLU)增多,尿中的排泄量亦增多,故临床上常用组氨酸负荷试验作为叶酸缺乏的诊断。

 叶酸与维生素B12的代谢作用及对DNA合成的影响

叶酸与维生素B12的代谢作用及对DNA合成的影响

 组氨酸的代谢反应图

组氨酸的代谢反应图

排泄

叶酸及其代谢产物主要由肾脏排泄。排出量的多少与口服剂量有关。每天口服叶酸<0. 2mg时,尿中几乎不排泄。如>1mg/d时,排泄量约为6%,且多为还原型叶酸(N10甲酰THF及MTHF)。若每天口服15mg以上,大部分叶酸以原来的形式随尿排出。胆汁及粪便中可有少量的叶酸排出。胆汁中的叶酸浓度为血中浓度的2~10倍,大部分可由空肠再吸收。

维生素B12的代谢

维生素B12又名钴胺(cobalamin,Cbl),由咕啉环、钴原子和一个核苷酸组成,亦属水溶性B族维生素。治疗用的维生素B12为氰钴胺(CNCbl)和羟钴胺(OHCbl)。腺苷钴胺(AdoCbl)及甲基钴胺(MeCbl)作为辅酶参与人体内的各种生化反应。人类血浆中钴胺的主要形式是甲基钴胺。

来源

钴胺仅由某些微生物(如丙酸菌、灰色链霉菌和金霉菌等)合成。人类获得钴胺是来自动物制品。肝、肾、肉类、蛋类、牛奶及海洋生物中含量丰富。成人每天的需要量为2~5μg。在生长发育、高代谢状态及妊娠时钴胺的需要量增加。婴儿时期每天的需要量为1~2μg。人体内约有钴胺4~5mg,可供3~5年之用,故一般情况下不会有维生素B12缺乏,除非为素食者。

吸收和转运

食物中的维生素B12在胃内通过盐酸和胃蛋白酶作用分离出来后,先与胃内来自唾液的R蛋白在酸性pH中结合。到十二指肠后,在胰蛋白酶的参与下,与胃壁细胞分泌的内因子(intrinsic factor,IF)结合成维生素B12-内因子复合体。这种复合体对肠道消化酶有抵抗力,不易被肠道细菌利用,也不易被寄生虫所摄取。在钙离子、镁离子及适当的pH(pH= 5. 0)条件下,维生素B12-内因子复合体在回肠末端与肠黏膜绒毛上的特殊受体相结合,通过胞饮作用维生素B12进入肠上皮细胞。在线粒体和细胞器内与转钴蛋白(TCⅡ)结合,以后进入门静脉,被TCⅡ运送到组织中,其中一半存于肝细胞内。

血液中存在三种钴胺结合蛋白:转钴蛋白Ⅰ(TCⅠ)、转钴蛋白Ⅱ(TCⅡ)及转钴蛋白Ⅲ(TCⅢ)。TCⅠ来源于中性粒细胞,属α1-球蛋白,在血浆中的含量约为60μg/L,循环中的维生素B12约3/4与TCⅠ结合,TCⅠ可能是维生素B12的贮存蛋白。TCⅡ来源于巨噬细胞,是最主要的转钴蛋白,属β-球蛋白,电泳位于α2与β-球蛋白之间。TCⅡ血浆中含量少,仅20μg/L,它能快速地清除钴胺并将之转运到全身各个细胞。在回肠末端,TCⅡ-钴胺结合体通过胞饮作用被细胞摄取,以后大部TCⅡ被降解,钴胺则转化成MeCbl及AdoCbl的形式留在细胞内。TCⅢ属β2-球蛋白,亦来源于粒细胞,可能是TCⅠ的异构体,其作用不明。

影响维生素B12吸收和转运的因素是:

一、维生素B12的肠胆循环:每天约有5~10μg的钴胺随胆汁排入肠腔,这些胆汁中的维生素B12几乎90%可被重新再吸收。故即使是严格的素食者也需10~15年后才会发展为维生素B12缺乏。正常人每天仅需从膳食中吸收0. 5~1μg的维生素B12,就能维持体内维生素B12的平衡。

维生素B12结构图

维生素B12结构图

二、胃酸及胃蛋白酶的影响:由于食物中的维生素B12需要胃酸及胃蛋白酶的作用,才能释放出来被吸收。如胃酸及胃蛋白酶分泌减少,会影响维生素B12的吸收。

三、内因子的影响:内因子是一种耐碱不耐热的糖蛋白,由胃底黏膜壁细胞分泌。分子量约为50~60kD。在与维生素B12结合时,内因子二个单体结合形成二聚体。内因子与维生素B12结合后不易被蛋白酶水解。当胃酸及胃蛋白酶分泌减少,而内因子尚可足够与重吸收胆汁中的维生素B12结合时,体内仍可有少量维生素B12被吸收。在全胃切除或恶性贫血患者内因子完全缺乏时,对维生素B12的吸收影响较大,因为这类患者胆汁中维生素B12亦不能再吸收。

四、内因子抗体:目前已知有两种抗内因子抗体:①阻断抗体,也称Ⅰ型抗体,能阻碍内因子与维生素B12结合,影响维生素B12的吸收。②结合抗体,也称Ⅱ型抗体,能与内因子-维生素B12复合体结合,影响维生素B12在回肠末端的吸收。某些免疫性疾病(如甲状腺功能减退、萎缩性胃炎及糖尿病等)常同时有内因子抗体存在。

五、胰腺外分泌中的胰蛋白酶可帮助维生素B12吸收。如缺乏,无法将R-蛋白钴胺复合物降解,也会影响的维生素B12吸收。

生化反应

一、腺苷钴胺(AdoCbl):参与多种分子间的氢离子转移。与人体关系密切的是促使甲基丙二酰辅酶A与琥珀酰辅酶A(合成血红素的原料)的转换。如果AdoCbl缺乏,此反应不能进行,大量丙酰辅酶A堆积,形成单链脂肪酸。这种非生理的脂肪酸可影响神经髓鞘磷脂的形成,造成神经的脱髓鞘改变,出现各种神经系统的症状。

 腺苷钴胺在琥珀酸辅酶A合成反应中的作用

腺苷钴胺在琥珀酸辅酶A合成反应中的作用

二、甲基钴胺(MeCbl):参与甲基移换反应和四氢叶酸的再利用,MeCbl可使N5-甲基四氢叶酸去掉甲基,转变成可以参加生化反应的四氢叶酸。如果N5-甲基四氢叶酸不能转变成四氢叶酸,N5,N10-亚甲基四氢叶酸也不能形成,会影响胸腺核苷(dTUP)的合成进而影响DNA的合成。

三、氰钴胺:在组织中利用ATP的参与,得到5'-脱氧-5'腺苷酸而转变成腺苷钴胺。除参与体内的生化反应外,氰钴胺还可参与体内的氰化物的代谢,使某些含氰化合物的食物、烟草变成无毒的物质。

排泄

维生素B12每天从尿中排出约0~0. 25μg。肌肉注射的剂量与尿中排出量成正比。如肌注50~100μg,可排出10%~20%。若注射1000μg,可排出70%或更多。此外在唾液、泪液及乳汁中排泄少量。经过胆汁排泄入肠的维生素B12约90%可再被吸收。余下的随粪便排出体外。

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