造血干细胞移植治疗急性髓细胞白血病(AML)

急性髓系白血病(AML)是最常见的急性白血病,通常采用含蒽环类药物的联合化疗方案,CR率可达60%~80%,但复发率较高。通常55~60岁以下AML患者采用联合化疗只有1/3可以获得长期DFS,其中预后良好者半数可以获得长期DFS,而预后不良者只有10%的患者可以获得长期DFS。AML患者完全缓解后治疗对于减少复发,提高DFS率十分关键,造血干细胞移植(AHSCT)是AML患者缓解后治疗的重要组成部分。

疗效与适应证

Jung等对45例AML患者(39例CR1,6例CR2)进行AHSCT治疗,患者中位年龄51(21~73)岁,结果移植后所有患者5年DFS 33. 9%,OS 43. 6%,其中60岁以下的患者中中危组与高危组患者5年DFS分别为53. 3%、50%,标危组患者、中危组患者、高危组患者5年OS分别为80%、60%、75%。多项随机对照研究荟萃分析表明,AML患者AHSCT后长期DFS明显优于联合化疗,其中一项研究表明AML CR1患者AHSCT后长期DFS达48%,明显优于对照组联合化疗(30%);同时这些研究也表明AML CR1患者AHSCT后复发率为35%~48%,明显低于联合化疗组60%~68%,移植相关死亡率移植组为3%~14%,化疗组为3%~7%,但AHSCT患者OS无明显改善。

Lazarus HM等对1989~1996年IBMTR的AML CR1及CR2患者AHSCT(668例)及无关供者HSCT (URDHSCT,476例)资料分析表明,AML CR1患者AHSCT、URDHSCT后3年生存率(OS)分别为57%、44%(P=0. 002),CR2患者则分别为46%、33%(P= 0. 006);AML CR1患者AHSCT、URDHSCT后3年DFS分别为53%、43%(P=0. 021),CR2患者则分别为39%、33%(P = 0. 169)。同样,有研究者对IBMTR1998~2004年间移植的AML患者3年OS进行分析,其中AHSCT 2184例,HLA匹配同胞供者移植及URDHSCT 8617例,AML CR1患者<20岁与≥20岁者AHSCT后3年OS分别为66%±4%、44%±4%,URDHSCT者则为41%±2%;AML≥CR2患者<20岁与≥20岁者AHSCT后3年OS分别为45%±8%、40%±3%,URDHSCT者则为42%±2%;晚期AML患者AHSCT与URDHSCT后3年OS分别为18%± 4%、19%±1%。尽管以上研究为回顾性研究,但仍然说明AHSCT对于AML患者尤其是CR1及CR2患者具有一定的地位。因此目前多数学者认为AHSCT患者适合于无HLA匹配同胞供者的中、高危组CR1、CR2 AML患者、标危组AML CR1及CR2患者,高危组患者以异基因移植为宜,但晚期,未获得完全缓解AML不适合进行AHSCT治疗。

影响疗效相关因素

预处理方案

AML患者AHSCT预处理方案的目的是以消灭患者体内残留的瘤细胞,选择方案时应考虑其对瘤细胞的敏感性及其髓外毒性,因此,理论上AHSCT预处理方案应该与异基因HSCT有所不同,但目前不少学者仍采用异基因HSCT预处理方案。TBI/Cy2、BU/Cy2作为AML患者经典预处理,在AHSCT治疗AML中取得较好疗效,但仍然有30%~50%患者会复发。为降低AML患者AHSCT后复发率,近年有不少研究者探索研究应用去甲氧柔红霉素(IDA)、VP- 16、美法仑(Mel)替代Cy进行预处理。

IDA联合BU的预处理方案得到一系列研究,并显示出一定的优越性。Ferrara等对40例AML患者采用IDA 20mg/(m2•d)×3d持续静脉输注,BU 4mg/(kg•d)×4天口服,所有患者采用未净化的PBSCT,结果移植后无一例患者发生移植相关死亡,82%患者发生Ⅲ~Ⅳ度黏膜炎,移植后中位随访32个月,65%患者获得DFS,75%患者生存。最近,Ferrara等继续研究此方案在AHSCT中的作用,将口服BU改为静脉BU,结果25例患者移植后严重的黏膜炎明显减少,Ⅲ~Ⅳ度黏膜炎发生率只有12%,同时完全胃肠外营养、抗生素使用及住院时间均明显缩短。此外,IDA包含方案也适合于老年患者,有报道对40例60岁以上的AML患者,应用持续输注IDA(2天)及BU(3天)作为预处理方案,结果31例(77%)患者发生Ⅲ~Ⅳ度黏膜炎,未发现心脏毒性,随访25个月,中位无病生存时间及总体生存时间分别为13个月和22个月。Lemoli等对129例AML患者采用BU/Mel方案预处理后行AHSCT,其中小于60岁者Mel 140mg/m2,BU 16mg/kg口服(静脉12. 8mg),大于60岁者Mel 120mg/m2,BUS 12mg/kg(静脉9. 6mg/kg),82例行PBSCT,47例行ABMT。结果,中位随访31个月,预期8年OS与DFS分别为62%、56%,复发率46%,非复发死亡率4. 65%,其中年龄是影响疗效的独立预后因素。

干细胞来源

目前AHSCT干细胞来源主要包括PBSC与骨髓。G- CSF动员的外周血比骨髓易于采集,移植后造血恢复快。但Gorin等对EBMTR 1994~2006年进行AHSCT治疗的2165例CR1 AML患者资料分析表明,ABMT患者3年DFS为52%± 2%,而早期PBSCT(CR1到移植时间≤80天)及晚期PBSCT(CR1到移植时间>80天)DFS则分别为36%±3%、46%±2%;早期PBSCT、晚期PBSCT后复发率分别为56%±3%、46%±2%,明显高于ABMT者(39%±2%)。IBMTR的资料也有类似的结果。以上均为回顾性研究,ABMT疗效是否优于PBSCT还有待随机对照研究证实。

移植前巩固治疗

Tallman等对IBMTR资料分析表明,AHSCT前巩固治疗对于减少复发十分必要,AML CR1患者未接受巩固化疗(146例)、接受标准剂量阿糖胞苷巩固化疗(244例)、接受大剂量巩固化疗(249例)后AHSCT 5年复发率分别为49%、35%、40%(P = 0. 07);5年DFS分别为39%、53%、48%(P=0. 03)。EBMTR资料也显示AML患者获得CR1后巩固治疗80天以上对于减少复发、增加DFS有益。此外,不少研究表明AHSCT前巩固化疗3个疗程以上十分必要。

移植前残留病状态

Feller等采用多参数流式细胞仪(MFC)对AML患者AHSCT前PBSC采集物中的MRD进行了检测,发现采集物中MRD水平和DFS显著相关(P= 0. 003),当MRD水平<0. 05%时,复发的相对危险度降低4. 6倍,一年DFS为100%。因此,移植前残留病阳性者明显影响患者移植预后。Osborne等采用RQ- PCR对24例接受AHSCT的AML患者骨髓采集物中WT1转录水平进行了检测。中位DFS在WT1高水平组为10. 5个月,而在低水平组,虽已随访92个月,还没有达到DFS (P<0. 05)。Venditti等对31例接受AHSCT的成人AML患者的移植物MRD水平进行了检测,规定患者MRD水平<3. 5×10-4为标危(n= 19),MRD水平≥3. 5×10-4为高危(n = 12),两组的复发率分别为26%和100%,两组中位DFS分别为48和7个月。以上研究结果均提示AML患者移植前移植物残留病状态明显影响患者AHSCT预后。

AML患者细胞遗传学预后因素

细胞遗传学是影响AML患者AHSCT后疗效重要因素,有研究表明标危组、中危组、高危组AML CR1患者AHSCT后疗效存在明显差异,3年DFS分别为74%、50%、11%。AML CR1预后良好型患者进行AHSCT治疗,长期DFS达70%~88%。基于AML- M3采用全反式维A酸及蒽环类化疗能取得较好疗效,AML- M3 CR1患者不宜进行AHSCT治疗,而CR2患者AHSCT后DFS可达45%~79%,甚至有研究认为其疗效优于异基因HSCT及三氧化二砷治疗。

对于具有核结合因子AML(CBF- AML)CR1患者采用AHSCT治疗,DFS 70%~77%。Gorin等对325例CBF- AML的AML CR1患者AHSCT与allo-HSCT治疗疗效进行回顾性分析,结果发现inv16患者AHSCT与allo- HSCT后5年DFS分别为66%、59%(P= 0. 5);t(8;21)患者则分别为66%、60%。Kuwatsuka等的研究同样发现t(8;21)AML- CR1患者AHSCT与allo- HSCT后3年OS分别为77% vs. 84%(P=0. 49),inv(16)AML- CR1患者则分别为59%vs. 74%(P=0. 86)。这两项研究表明两种移植方式治疗具有CBF- AML CR1患者疗效无差异。此外,Nakasone等研究表明,14例CBF- AML- CR1患者PBSC MRD阴性,8/10例移植前骨髓MRD阳性患者AHSCT后MRD转阴,2/10例移植后仍阳性,但处于完全缓解期,中位随访期4. 4年,5年DFS达93%。因此,对于CBF- AML患者,即使移植前骨髓MRD阳性,仍可以选择AHSCT治疗。

有研究者发现99例接受AHSCT治疗AMLCR1患者,采用IDA持续输注+BU预处理,其中19 例NPM1+/FLT3- ITD-患者OS与DFS均优于对照。AML患者具有FLT3突变者采用联合化疗预后较差,但AHSCT可能能克服这一不利因素,获得较好疗效。Yoshimoto等对34例染色体核型正常的AML CR1患者进行AHSCT治疗,其中10例患者FLT3突变,结果移植后FLT3突变者与对照组5年DFS分别为67. 5%、68. 6%(P = 0. 819);5年OS分别为64. 8%、78. 9%(P= 0. 4457)。最近其他研究者也得出类似结果,因此,FLT3突变者可能也适合进行AHSCT治疗,但这些研究病例数尚少,还有待大系列研究证实。

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