造血干细胞移植治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)

疗效

造血干细胞移植(AHSCT)自50年前即开始用于治疗成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,当时主要用于晚期患者的治疗,少数患者也能获得长期DFS。近年来文献报道CR1期成人ALL患者AHSCT后5年DFS为45%~65%,EBMT资料显示1336例CR1期ALL患者AHSCT后DFS与OS分别为36%与42%,而CR2期移植者DFS与OS分别为21%与24%。虽然目前尚缺乏大系列随机对照研究证实AHSCT治疗成人ALL的疗效优于联合化疗,但众多研究均发现AHSCT疗效高于联合化疗,只是没有达到统计学差异。Dhedin N等总结LALA-85、- 87及- 94三项试验中随机对照比较349例ALL患者AHSCT或联合化疗作为缓解后治疗疗效的差异,其中LALA- 85/87试验患者选择标准为15~50 岁ALL患者且无HLA匹配同胞供者,LALA- 94试验患者选择标准为15~55岁高危ALL患者且无HLA匹配同胞供者,AHSCT组175例,联合化疗组174例,结果10年RR AHSCT组66%,明显低于联合化疗组(78%,P=0. 05),AHSCT组10年OS、DFS分别为39%、37%,高于联合化疗组25%、22%,但无统计学差异。

Sirohi等对100例CR1成人ALL患者采用美法仑(Mel)110mg/m2+TBI或Mel 200mg/m2预处理后进行AHSCT,移植后维持化疗2年,结果患者7 年DFS、OS分别为45%与48%。目前有英国学者研究发现成人ALL患者移植前骨髓或骨髓采集物进行重链基因重排或T细胞受体基因重排检测,阴性者AHSCT后5年DFS可达77%。此外,Bishop等对IBMTR同期进行AHSCT或无关供者异基因造血干细胞移植(URDHSCT)治疗的260例成人ALL- CR1及CR2患者疗效进行分析,结果发现移植后中位随访77(12~170)个月,ALL- CR1患者AHSCT、URD- HSCT 后5年DFS分别为39%、37%,OS分别为39%、38%;对于CR2患者,AHSCT、URD- HSCT后5年分别为14%、29%(P=0. 04),但进行年龄调整后两者则无明显差异。这说明AHSCT是无HLA匹配同胞供者的患者有效治疗方法之一。

适应证

通常认为年轻成人CR1 ALL患者应首选HLA匹配同胞供者allo- HSCT治疗,而无合适供者应行AHSCT,但Ph+ALL患者由于AHSCT疗效较差,应行URD- HSCT。标危组ALL患者,如果干细胞采集前MRD检测阴性,这类患者进行AHSCT治疗效果最佳。

影响疗效的因素

1.预处理方案

对于移植预处理的选择多主张采用含TBI的方案,分次全身照射(FTBI)>13Gy对于减少复发有益,通常TBI与Cy、VP- 16、Mel等联合应用,一般认为采用包含TBI的预处理方案优于联合化疗药物方案。

2.移植物净化

对于移植物采用4- HC或抗CD- 10、抗- CD19、抗- CD20、抗- HLA- DR单克隆抗体混合制剂免疫磁珠体外净化,能够降低AHSCT后RR,但也有可能增加TRM。德国学者对32例ALL患者进行研究,全部患者为具有不良预后因素或≥CR2的高危患者,结果移植物净化后AHSCT,12例患者持续CR,中位随访143(66~181)个月,DFS及OS均达37. 5%。美国单中心研究89例患者,48例患者移植物净化处理,39例未净化,结果移植后2 年DFS CR1患者为50%,≥CR2为21%,复发患者为0,该研究表明体外净化处理移植物对于提高疗效有一定的作用,但对于复发的患者即使净化处理移植物,效果也较差,因此不适合采用ASHCT治疗。

3.移植前残留病状态

移植前后MRD检测和预后密切相关。众多研究提示移植预处理前的MRD负荷是移植后复发的独立的预测因素。Patel等采用RT- PCR技术检测克隆特异性免疫球蛋白或T细胞受体重排,研究其作为MRD的预测价值,对161例非T系Ph阴性成人ALL患者进行了研究。接受自体移植前骨髓MRD阳性组(≥104)治疗失败率显著高于MRD阴性组(<104),MRD阳性组和阴性组的5年DFS分别为25%和77%,两组比较差异具有显著性(P=0. 01)。该研究提示ALL患者骨髓MRD阴性者采用AHSCT治疗疗效较好。

4.分层治疗

目前多数学者认为ALL患者预后指标也与AHSCT后疗效明显相关。Sirohi等对100例成人ALL进行AHSCT治疗,其中以年龄超过30岁,获得CR时间超过4周,染色体核型为t(4;11)和t(9;22)为高危因素,不具备上述三条中任何1条者为标危组,具备1条者为中危组,具备2~3条者为高危组,结果AHSCT后标危组、中危组、高危组7年DFS分别为73%、36%、7%(P<0. 0001),RR分别为19、53、82(P<0. 0001)。因此,高危的患者可能更适合进行异基因HSCT治疗。

5.移植后维持化疗

不少研究者认为ALL患者AHSCT后维持化疗2年对于减少复发具有一定的作用。研究表明,ALL患者AHSCT后维持化疗者RR(15/41),明显低于未采用维持化疗者(6/10),DFS及OS前者明显较高(P= 0. 0008)。Sirohi等对100例CR1成人ALL患者采用Mel 110mg/m2+TBI 或Mel 200mg/m2预处理后进行AHSCT,造血重建后采用6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤及长春新碱、泼尼松维持化疗2年,结果发现,采用0个、1个、2个、3个药物维持化疗后7年DFS分别为15%、29%、58%、61% (P<0. 0001),这也说明ALL患者AHSCT后维持化疗对于提高疗效具有重要的作用。

中国医学科学院血液病医院长期对AHSCT治疗急性白血病进行研究,取得较好疗效,其中CR1期成人ALL患者AHSCT后5年DFS 52. 9%±7. 1%,RR 37. 1±7. 5,笔者主要的体会是移植前需要进行强烈的诱导、巩固与强化治疗,尤其是包含中剂量阿糖胞苷及甲氨蝶呤的联合化疗方案,且巩固强化治疗以4~6疗程为宜,移植物体外进行净化处理,预处理采用含TBI的方案,移植后进行维持化疗2年。

6. Ph+/BCR- ABL阳性ALL的自体移植治疗

大多数学者认为,AHSCT对于Ph+ALL疗效较差,但一个小系列的研究发现,移植前bcr- abl融合基因检测十分重要,移植前bcr- abl融合基因阳性者AHSCT 后OS 12%,明显低于bcr- abl阴性者(56%,P<0. 05)。此外,也有学者认为体外净化处理移植物可以提高AHSCT疗效。Mizuta等对14例CR1 Ph+ALL患者骨髓采用单克隆抗体体外净化处理,结果移植后6例患者获得长期DFS,5年DFS率达41. 7%。至于酪氨酸激酶抑制剂治疗使Ph+ALL患者获得分子缓解,是否能提高AHSCT疗效还有待研究。

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