自体造血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)近年的发病率呈上升趋势,尽管非霍奇金淋巴瘤的5年总体生存率已经从1975年的48%上升至2003年的63%,但每年仍有相当一部分患者因疾病进展而死亡。大剂量化疗后AHSCT可以明显延长NHL患者DFS时间,提高其OS率。

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)DLBCL是成人NHL中最常见的一种类型,属于侵袭性淋巴瘤。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合化疗能使部分DLBCL患者得到治愈,但部分高危患者诱导治疗无效,且有相当一部分患者缓解后复发。大剂量化疗(HDT)后AHSCT可以提高此部分患者的生存率。对于一般情况较好的,年龄小于65岁的复发难治的患者及年轻的高危患者可以选择HDT后AHSCT治疗。

随机对照临床研究已证实HDT后AHSCT对于复发难治的DLBCL患者为首选治疗。Philip T等对215例年龄小于60岁的第1次或第2次复发的DLBCL患者给予2个疗程的DHAP化疗,化疗有效的患者随机分为BEAC(卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+环磷酰胺)预处理后的AHSCT治疗和4次以上的DHAP化疗,结果AHSCT组患者5年OS及EFS分别为53%、46%,均高于化疗组(分别为32%、12%)。在AHSCT动员前的挽救性化疗必不可少,LNH- 93- RP研究组随机比较了移植前未行2个疗程化疗与进行2个疗程化疗后再移植的两组患者的疗效,结果后者5年OS明显高于前者(38% vs. 21%)。对于原发难治的DLBCL患者,AHSCT治疗可以使患者长期PFS达20%~30%。

AHSCT能否作为DLBCL的一线治疗则存在争议。Greb A等对15项比较AHSCT及单纯应用化疗作为B- NHL患者一线治疗的随机对照试验(3079例患者)文献进行了荟萃分析。其中大多数患者为DLBCL。结果13项研究显示AHSCT组患者CR率高于化疗组,但总体上两组OS及PFS无明显差别,危险因素分析显示,只有处于高危阶段的患者将AHSCT作为一线治疗时能改善PFS。而上述的研究均在利妥昔单抗临床应用之前,进行联合利妥昔单抗治疗,传统化疗的疗效可进一步提高。因此,年轻的高危患者可以在CR1期行AHSCT治疗,而其他CR1期患者均应采用利妥昔单抗联合化疗。

影响DLBCL自体干细胞移植疗效的因素有:

一、移植前后应用抗CD20单克隆抗体

抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的应用显著提高了DLBCL患者的疗效。Khouri等回顾性分析了67例行AHSCT治疗的患者应用大剂量利妥昔单抗的疗效,患者于动员化疗前1天及动员化疗第7天、移植后第1、第8天应用利妥昔单抗,结果患者2年OS 和DFS分别达80%、53%,均明显高于同一中心的历史对照(67%、43%),应用利妥昔单抗的患者移植后中性粒细胞的恢复时间无明显延迟,未增加感染发生率。Horwitz等对25例DLBCL患者AHSCT后应用利妥昔单抗的疗效进行了评价,患者于移植后42天开始应用利妥昔单抗,每个患者应用4次,每6个月重复一次。结果患者2年OS和EFS分别高达88%和83%,在应用利妥昔单抗的患者检测到B细胞恢复延迟及免疫球蛋白- G水平降低等,未发现感染率增加。但以上研究随访时间较短,利妥昔单抗对DLBCL患者行AHSCT治疗的影响和毒性反应还需临床长时间的随访观察。

二、预处理方案

AHSCT治疗DLBCL常用预处理方案可分为三种类型:包含TBI的方案(常加VP- 16及Cy)、以卡莫司汀(BCNU)为基础的方案(BEAM即BCNU+VP- 16+Ara- C+Mel;BEAC;CBV即Cy+BCNU+VP- 16等)、以BU为基础的方案(BU/ Cy、BUS/VP- 16等)。西南肿瘤研究组(SWOG)研究发现TBI- VP16- CY方案疗效较好,但因TBI致患者移植后第二肿瘤发生率较高而逐渐减少了此方案的应用,而BEAM方案因移植相关毒性低而疾病缓解率高应用较多。Escalon MP等近期对50例患者的单中心研究表明BU/Cy方案安全有效。而标记了抗CD20单克隆抗体的靶向放射治疗即放射免疫治疗(RIT)可以减少正常组织器官的放射剂量,增加肿瘤组织放射剂量,从而降低移植相关死亡率(TRM)。采用标记了CD20抗体的131I及90Y放射免疫预处理后行AHSCT治疗可以使复发难治的患者2年OS达80%~90%,2年PFS达68%~78%。但其确切疗效还需更长时间的随访。

三、其他因素

一般认为TRM随年龄增加而增加,但Gopal等对53例大于60岁的患者行AHSCT治疗后,患者4年PFS达41%,TRM为15%。移植前复发患者的年龄调整的国际预后积分指数(IPI)积分为影响移植疗效的因素,而移植前对化疗敏感为最重要的影响因素。Guglielmi C等的研究认为复发至移植时间大于或小于12个月为影响OS及PFS的独立预后因素。近年发现移植前PET- CT检查阳性患者增加移植后复发率(RR)。移植前PET阳性患者应加强挽救性化疗,获得CR后再行AHSCT治疗。

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