自体造血干细胞移植治疗滤泡性淋巴瘤(FL)

滤泡性淋巴瘤(FL)为最常见的低度恶性淋巴瘤,根据中心母细胞的数量,FL可分为3级:1~2级为低度恶性,即惰性淋巴瘤;3a及3b级为高度恶性。3a及3b患者虽然对化疗较敏感,但容易复发,首次复发后DFS时间仅为11~13个月,中位生存期约4. 5年。对于一般复发难治的患者应选择造血干细胞移植(AHSCT)治疗,但对于CR1的患者是否进行AHSCT治疗还存在争议。

对于复发的FL患者,特别是对于移植前再次获得CR的复发FL患者,AHSCT能明显改善DFS 和OS。Montoto S等分析EBMT的693例(其中54%为复发患者)AHSCT治疗FL患者资料,患者进行了10年以上的随访,大部分患者应用包含TBI的预处理方案,结果移植后39人发生第二次肿瘤,患者移植后15年的PFS及OS分别为27%和47%,在移植后10年开始出现生存曲线平台期,显示了AHSCT治愈FL的趋势。Rohatiner AZ等对121例CR2、CR3、CR4 FL患者采用AHSCT治疗,长期随访发现患者15年OS 44%,PFS达47%。EBMT 1993~1997年进行的一项多中心前瞻性随机对照研究,该研究比较了复发FL患者行AHSCT(34例)及单纯化疗(55例)的疗效差异,65%的患者为第一次复发,移植前均获CR或PR。结果随访2年,移植组和传统化疗组的DFS分别为55%和26%(P= 0. 02),OS分别为71%和46%(P= 0. 03),提示AHSCT具有改善复发FL患者疗效的作用。

采用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗提高了复发FL的疗效。意大利GITMO研究组多中心临床试验发现应用利妥昔单抗联合化疗(R- CHOP)治疗复发FL患者,并且AHSCT再联合利妥昔单抗治疗,能使85%的患者移植后获得CR,3年PFS达68%,明显高于未用利妥昔单抗患者。

早期的一些Ⅱ期临床试验表明,部分CR1期的高危FL行AHSCT治疗能获得持续CR,患者生存期延长。而近年的Ⅲ期试验表明与传统化疗相比,AHSCT能提高CR1期患者DFS,但是否能改善其OS还存在争议。法国GOELAMS研究组将172例高危FL患者随机分为HDT后AHSCT组与CHVP联合干扰素(IFN)-α组。结果AHSCT组患者5年DFS明显高于化疗联合IFN-α组,60%vs. 48%。但进一步分析表明,只有高危患者(IPI>2)行AHSCT治疗后方可明显受益,两组DFS分别为67%和20%,而中危或标危(IPI≤2)患者两组DFS相当。研究中还发现,AHSCT组5年第二肿瘤发生率达18. 6%,而化疗联合IFN-α组无一例发生第二肿瘤。两组5年OS (78%vs. 84%)无明显差异。

GITMO研究组的多中心前瞻性随机试验比较了136例初治患者进行R- CHOP及利妥昔单抗强化化疗后AHSCT(R- HDS)与单纯化疗及利妥昔单抗组患者的疗效差异。中位随访4年时R- HDS组较R- CHOP组患者PFS高(61%vs. 28%),分子生物学缓解(MR)率高(80%vs. 44%),但移植相关死亡及移植后并发症等因素R- HDS组并无OS的优势。因此,AHSCT治疗虽然可以提高CR1的FL患者PFS,但未改善患者的OS,因此,AHSCT是否作为CR1患者的一线治疗还需进一步研究予以证实。

AHSCT治疗FL患者的主要并发症为出现二次肿瘤,10年发生率约为11%~25%,尤其应用含TBI预处理方案的患者发生率高,大部分为MDS或AML,少部分为实体瘤。此外,与传统化疗相比,AHSCT治疗后的患者易出现白内障、甲状腺功能低下、心功能不全等并发症。

影响FL自体干细胞移植疗效的因素有:

1)造血干细胞来源:研究表明外周血干细胞较骨髓干细胞易采集,且毒性反应低,故现多采用APBSCT。

2)预处理方案:FL患者行AHSCT治疗常用预处理方案可分为三种类型:包含TBI的方案、以BCNU为基础的方案(BEAM、BEAC、CBV等)、以BU为基础的方案(BU/Cy、BU/VP- 16等),前两种方案应用较广泛。NHL对放射线敏感,TBI可以降低RR,但其器官损伤及发生第二肿瘤、间质性肺炎等毒性反应是应用上的主要限制。而标记了单克隆抗体的靶向放射治疗即RIT可以减少正常组织器官的放射剂量,增加肿瘤组织放射剂量,从而降低TRM。Gopal等对比分析了27例以131I-抗CD20单克隆抗体放射免疫预处理及98例传统方案预处理的FL患者行AHSCT治疗的疗效。虽然RIT组的第二肿瘤发生率无明显降低(7. 6%vs. 8. 6%),但其TRM及DFS、OS均有明显改善。

3)肿瘤细胞的净化:对自体HSC体外净化可以减少肿瘤细胞污染,降低RR。IBMTR回顾性分析了131例体外净化移植物及597例未净化移植物FL患者AHSCT治疗的疗效差异。多因素分析发现,净化组比未净化组RR降低(5年时两组RR分别为43%和58%),OS及DFS均有所提高(P = 0. 03),体外净化为AHSCT后影响RR、PFS、OS的独立预后因素。但也有部分研究者认为,对移植物进行体外净化并不能使患者受益。至今尚缺乏前瞻性大样本随机对照试验比较净化与不净化移植物的疗效差异。采用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗体内净化可能具有一定的作用,Galimberti等比较了12例FL患者行化疗后AHSCT治疗和11例FL患者经化疗联合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗后行AHSCT治疗的差异,结果86%应用美罗华组患者回输的自体造血干细胞的bcl- 2、IgH PCR阴性,而对照组仅14%PCR阴性,且移植后利妥昔单抗组患者的DFS明显高于对照组。但由于病例数较少,利妥昔单抗体内净化对AHSCT疗效的影响还有待大系列随机对照研究予以证实。

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