造血干细胞移植治疗套细胞淋巴瘤(MCL)

套细胞淋巴瘤(MCL)占成人NHL的4%~6%,虽然对诱导化疗敏感,但在短时间内易复发,复发后中位存活期仅3年左右,尚缺乏有效的治疗方法。应用抗CD20抗体治疗后疗效有所提高,但疗效仍较其他B- NHL差。与传统化疗相比,AHSCT支持下的HDT可以延长MCL患者生存期。

HDT后AHSCT对于复发难治的MCL患者疗效欠佳,对于疾病处于早期阶段及CR1期的患者疗效较好,因此,对于疾病早期(尤其CR1期)、身体状况较好的MCL患者应尽早进行AHSCT治疗。

在较早期的报道中,AHSCT治疗MCL患者3年OS仅为18%~30%,而新近的大多数研究表明疗效有所提高。在Dreyling等的前瞻性研究中,初治的MCL患者经诱导化疗后,74%的患者获得CR或PR,对未缓解患者再行6个疗程CHOP方案化疗,将获CR患者随机分组,一组(62例)经Dexa- BEAM动员HSC,采用含TBI的方案预处理后进行AHSCT,另一组(60例)经两次Dexa- BEAM巩固化疗后行IFN-α维持化疗。结果AHSCT组PFS明显高于IFN组(3 年PFS分别为54%、25%),但由于移植组感染等并发症发生率较高,两组患者3年OS相当(分别为86%、82%)。

有研究者对EBMTR 195例接受AHSCT治疗的MCL患者资料进行回顾性分析,结果发现MCL患者5年OS及PFS分别为50%、33%,单因素分析显示处于CR1期行AHSCT治疗患者较对化疗敏感但非CR1期移植的患者死亡率低33%。北欧一研究组对初治的41例MCL患者行HDT后AHSCT治疗,虽然患者4年EFS仅为15%,但移植前获得CR患者80%在移植后4年时仍存活。Molina A等回顾性分析了69例行AHSCT治疗的患者疗效,其中27例移植前获CR1的患者5年OS及PFS分别为77%、50%,仅有5例复发,而非CR1期的患者OS及PFS仅为39%、21%,42例移植前非CR1的患者中移植后有21例复发。上述诸多研究表明,HDT后AHSCT可以改善MCL患者无病生存率,对于疾病处于早期阶段(尤其移植前CR1期)患者更能延长其OS,因此,MCL患者应于获得CR后尽早行AHSCT治疗。

影响MCL的AHSCT疗效的因素有:

(1)利妥昔单抗联合AHSCT治疗:

MCL患者AHSCT后仍有部分患者出现复发,其原因可能与移植物中污染肿瘤细胞或体内残存的MRD有关,因此研究者们将抗利妥昔单抗加入治疗中,以起到体内净化或移植后清除MRD的作用。有研究报道,在移植前后加用利妥昔单抗能起到增强疗效的作用。Mangle等报道的前瞻性Ⅱ期临床试验评价了20例初治MCL患者在动员PBSC时及移植后加用利妥昔单抗的疗效。结果移植后85%的患者获得CR,患者移植后3年OS及PFS分别达89%、88%。但经对PBSC采集物及移植后患者骨髓MRD(bcl- 1/JH重排或克隆性VDJ重排)检测发现,移植后应用利妥昔单抗维持治疗可进一步清除MRD,在HSC动员时应用利妥昔单抗也能起到体内净化作用。Gianni等将利妥昔单抗联合序贯大剂量化疗进行体内净化,方案中有2次HSC采集及3次干细胞回输,在第2次单采的采集物中,接受检测的19例患者MRD均为阴性,所有患者移植后54个月时EFS达78%。加拿大的Mangel等报道,对13例患者AHSCT后2个月和6个月时各应用4次利妥昔单抗治疗,结果应用利妥昔单抗后使移植后2例PR的患者获得CR,使4例NR患者中的2例患者获得CR。

(2)预处理方案:

AHSCT治疗MCL的预处理方案与其他B- NHL方案相似,常用包含TBI的方案、以BCNU为基础的方案(BEAM、BEAC、CBV等)、以BU为基础的方案(BU/Cy、BU/VP- 16等),前两种方案应用较广泛。标记了单克隆抗体的靶向放射治疗,即RIT可以减少正常组织器官的放射剂量,增加肿瘤组织放射剂量,从而降低TRM。近年来有研究者将RIT应用于AHSCT治疗后复发的MCL患者二次AHSCT治疗的预处理中。在Behr TM等的单中心报道中,7例AHSCT治疗后复发的患者以CHOP方案再诱导化疗后以131I-利妥昔单抗的放射免疫预处理,行二次AHSCT治疗,结果随访25个月时有6例患者存活,其中5例患者获得CR。该结果提示放射免疫预处理对于提高晚期MCL患者AHSCT疗效可能有益。

(3)其他因素:

①年龄。部分研究者认为年龄>60岁AHSCT疗效略差,但Molina A及Freedman AS等研究发现大于60岁的患者疗效与小于60岁患者相近,作者认为年龄不是影响疗效的因素。②强烈诱导化疗。因MCL患者具有易复发及难治的特点,有研究者建议采用强化诱导化疗方案以增加移植前缓解率。Foran JM等比较了应用CHOP类似方案及Hyper- CVAD方案进行诱导化疗后行AHSCT患者的疗效差异。结果Hyper- CVAD组4年DFS明显高于CHOP组(68%vs. 33%),4年RR明显低于CHOP组(25%vs. 67%),Hyper- CVAD组虽然感染发生率高,5年OS也高于CHOP组。同时研究者也注意到Hyper- CVAD组含不利预后因素患者比例少(B2- MG及LDH水平高、肿瘤负荷高、Ⅲ/Ⅳ级患者比例等)。因此,强烈Hyper- CVAD诱导方案对AHSCT确切疗效还需随机对照试验来进一步证实。

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