乳头溢液的诊断

病史与体格检查

病史和体格检查是必要和最基础的检查方式,又是简单区分生理性与病理性溢液的有效方法。Montroni等发现,根据溢液性状诊断的灵敏度和特异度分别为58.97%和82.83%,并不是术前最精确的诊断方法。作者认可血性溢液与癌的相关性,但质疑浆液性、浆液血性、有色溢液提示良性的观点。一项meta分析提示,血性溢液可作为乳腺癌的预测指标。Fajdić等发现,139例血性溢液中有91.4%与乳管恶性病变无关。相反,血性溢液与管内乳头状瘤关系密切。在Sharma等的研究中,15例非血性溢液有6例证实为癌,提示非血性溢液患者手术干预的重要性,同时发现单孔溢液病因常为良性。Morrogh等在隐血试验阴性的溢液患者中发现33%的乳腺癌和25%的高危病变,认为隐血试验阴性不能排除恶性的可能。在单变量分析中,溢液量(长期持续不间断性)成为临床表现中唯一有统计意义的恶性或高危预测指标,但是这项指标主观性较强。在此提出一点,由于对溢液颜色的分类没有统一的标准,所以应引起注意。

影像学检查

当病史和体检提示溢液为生理性或良性疾患,除了必要的钼靶和B超检查,其他的影像学检查均非必要。钼靶和B超检查足以区分乳腺癌高危与低危人群。病理性溢液伴钼靶异常,患乳腺癌的概率为60%;异常超声、正常钼靶者,患乳腺癌的概率为7%。

钼靶

钼靶一般不用于所有生理性乳头溢液,仅用于适当年龄、高危人群以及病理性乳头溢液的所有患者。即使是乳头溢液的乳腺癌患者,钼靶也可以是阴性。但钼靶可以发现一些孤立或与溢液有关联的病变。当钼靶有异常发现时就增加了乳腺癌的可能性,应在影像学引导下穿刺活检。如果无该手段,可在影像学引导定位下手术活检。钼靶对乳头溢液的乳腺癌诊断的敏感度为57.1%,特异度为61.5%,阳性预测值为16.7%,阴性预测值为91.4%。

乳管造影

乳管造影可以很好地显示导管分布、病变范围并能帮助定位,有时能检出微灶癌。其表现为充溢缺损、中断。但鉴别良、恶性,特别是对小的病灶或平坦型病灶的检出有难度。局部若有手术史,也会造成插管困难,或无法进入。可以尝试超声引导穿刺造影。Morrogh等报道乳管造影诊断的灵敏度为76%,特异度为11%。Lanitis等通过乳管造影对有溢液的乳腺癌检出率达100%,但同时指出乳管造影的特异度较低,乳管造影阴性不能排除病变的可能。

超声

高频超声优于传统超声,超声可用于导管造影失败的病例,最小可以检出5mm的病灶并加以定位。对于超声发现的病灶,也可以在超声引导下行乳房切开微创旋切术。

MRI

对于年轻致密型乳腺,MRI检查优于钼靶、超声,其敏感度也优于乳管造影。但对于良、恶性溢液的鉴别,不一定有优势。Lorenzon等对38例接受超声、钼靶、MRI检查的溢液患者进行为期20个月的随访后发现了MRI与钼靶、超声诊断灵敏度的差异,而3种方法的特异度都是令人满意的。对于超声、钼靶阴性的溢液患者,作者推荐行MRI检查,无法解释的乳头溢液应成为MRI的适应证。Ballesio等认为,MRI的优点在于不需插管就可以直接观察扩张的导管及内容物,增强后清楚显示导管周围间质情况,提供常规影像学检查不能发现的信息。对乳腺癌进行形态描述、定位、判断病变范围,MRI联合超声、钼靶等对导管病变有诊断价值,可代替乳管造影。但Morrogh等认为其价值有待商榷,乳腺MRI的特异度低,常“偶然”发现一些需要进一步随访或活检的病灶,且其提示的恶性、高危病灶均位于标准导管切除所包括的区域,意义不大。该作者的另一项统计发现,MRI的灵敏度高,且无创伤,对于体检和钼靶阴性者而言是一项有效的检查手段。但是,其特异度低限制了在临床上的应用,主导管切除仍然是体检、钼靶、超声阴性的病理性溢液的恶性病因诊断中的金标准。

MRI-乳管造影,可能成为了解病变范围的新手段,它包括间接(向溢液导管注射钆造影剂前进行三维T2加权CISS序列成像)和直接(dMRG,在向溢液导管注射钆造影剂后进行三维T2加权CISS序列成像、三维T1加权VIBE序列成像、三维T1加权FLASH序列成像)方法。间接检查依赖已存在于乳管内的液体,而成功注射对比剂是dMRG诊断的前提。Schwab等首次通过前瞻性研究肯定了dMRG的价值,作者对23例传统乳管造影(CGal)阳性的病理性溢液患者行术前间接和直接MRI-乳管造影检查,发现前者病灶检出率为42%,后者为83%(VIBE序列)和100%(CISS和FLASH序列),dMRG比间接MRI-乳管造影能显示更多病灶。与CGal相比,dMRG对导管内疾病有更高的检出率。结合传统MRI乳腺成像可以提示病灶形态和范围,从而提供更多的诊断信息。Wenkel等通过比较30例病理性溢液患者的CGal和dMRG结果,发现除了病灶深度,dMRG与CGal在病灶定位上没有差异。对比剂的应用使病变乳管和导管内病变的检出率得到提高,dMRG可以显示病变乳管的形态、位置和深度,甚至在1例患者中定位出MRI乳腺成像漏检的病变。

细胞学检查

溢液细胞学检查采取的方法包括按摩挤压法、乳头抽吸法、乳管灌洗法等。对溢液进行细胞学检查经济快速,患者无痛苦,可多次复查。溢液细胞学检查发现红细胞、异型上皮细胞或癌细胞是进一步进行乳管造影检查的指征。

Montroni等分析了接受乳腺段切除术的915例单侧单管溢液患者的诊断结果后肯定了细胞学检查的重要性,细胞学分级C4和C5诊断乳腺癌的灵敏度和特异度分别是70%和92%。Lanitis等的细胞学诊断灵敏度为26.7%,特异度为81.1%,作者认为细胞学检查一旦结果为阳性将是手术的重要指征。而Morrogh等则认为,细胞学检查只有在阳性时才有价值,其假阴性率达50%,因此不是溢液常规检查。在Dolan等的一项回顾性研究中,只有50%通过三元评估发现的浸润性乳腺癌细胞学有阳性发现。作者认为单独应用细胞学检查对溢液的诊断价值有限,其漏诊率高,癌检出率低,难以鉴别原位癌与浸润性癌,且常常由于采集的细胞量少而无法进行细胞学分析。在一项20 000例的乳头溢液研究中,只有0.2%的阳性发现。在病理证实的61例存在乳头溢液的乳腺癌溢液涂片检查中,敏感度为60.7%。其他报道为45%~82%,最低只有11%,假阳性为0.9%~2.6%。由于溢液涂片所获取的细胞成分较少,且从乳管壁脱落的细胞因时间较长易发生变性,诊断灵敏度低,且无定位作用,是否为乳头溢液的常规检查仍难以定论。所以,不能单凭细胞学检查来决定是否手术。细胞学检查不推荐用于妊娠期,因为很难区分正常细胞与异常增生的细胞。

生物标记物

天津医科大学附属肿瘤医院付丽教授等采用免疫色谱分析法检测乳头溢液中癌胚抗原(CEA)含量。检测结果呈强阳性的10例患者经组织学证实均为乳腺癌,符合率为100%。在检测结果为阳性及可疑阳性的患者中,乳腺癌占8.82%,癌前病变占17.65%(6/34);而结果为阴性的患者经组织学证实均为良性病变,符合率亦为100%。

因为血性溢液者乳腺癌的比例高,在证实为乳腺癌的溢液,隐血试验半数以上为阳性,所以隐血试验阴性不能排除乳腺癌,隐血试验仅作为参考而非常规。

乳管镜

乳管镜的应用,使得对乳头溢液及导管内病变的诊断更加直观方便。它不仅可以直接观察到病灶,还可以对病灶的大小、形态、个数、分布等情况有一个综合的评估。对手术指征的掌握也有指导意义,如多孔、无色溢液,也有新生物的可能,使这些原本没手术指征的病例也得到了及时治疗。有些颜色混杂的单孔溢液,乳管镜无阳性发现,经冲洗后溢液得以缓解,也可避免手术。乳管镜对手术切口与手术方式的选择起一定的指导作用,如乳头段或末梢多发病灶,如果没有乳管镜的信息,按照以往常规手术方式就可能漏切。

但是,乳管镜由于工艺上的局限,使得许多期望的功能几乎没法真正实现。首先,对发生于末梢导管的病变,乳管镜无法深入观察,而这往往又是相对恶性比例高的部位。当导管内新生物占据管腔时,乳管镜无法再深入,对其远端的情况则无法了解,而这正是导管造影的优势。对于镜下活检,也只能是细胞学层面上,尚难取得组织病理学诊断。这样,不仅其价值大打折扣,其必要性也值得商榷。另外,对乳头溢液最常见病因——乳头状瘤的镜下治疗,也只是在摸索阶段。

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