整合素(integrjns)

整合素是跨膜异源二聚体细胞黏附分子,为细胞之间、细胞与细胞外基质之间以及细胞外基质相互之间提供连接并介导它们相互作用。同时通过起始信号传递的作用,整合素在细胞生存、增生、迁移方面起着重要的作用。整合素由—个α链和—个β链组成,α链具有抗原特异性,β链与信号转导有关。18种不同的α链(α1~11,αⅡb,αD,αE,αL,αM,αV,αX)和8种β链(β1-8)组成了现在已知的24种整合素,它们都由不同的α及β异源二聚体组成,从而有不同的底物特异性(Luo,2007)。多个α链可以和同一β链结合,反之亦然。整合素结合机制多样,—种细胞或细胞外基质可以表达几种不同的整合素,一种整合素也可结合几种不同的细胞外基质,反之亦然。整合素大致可归纳为:

  1. β1整合素,和β1链组成整合素二聚体的α链有α1~α11和αV;
  2. β2整合素,和β2链组成整合素的α链有αD、αL、αM及αX,多表达在免疫细胞;
  3. αV整合素,和αV链组成整合素的β链有β1、β3、β5、β6及β8;
  4. 其他整合素还有α4β7、α6β4、αⅡbβ3和αEβ7。

整合素的激活包括传统的由内向外和由外向内的双向信号传导,产生这种作用是通过整合素细胞外配体结合域亲和力的提高,而亲和力的提高又缘于胞质蛋白(例如踝蛋白talin和cytohesin-1)的变构激活。一旦被激活,整合素可以在多方面影响信号传递。它们可与其他的生长因子受体协调作用使下游蛋白(如raf或MEK)磷酸化,或征补蛋白酶和底物细胞外基质到膜上形成多种基质黏附聚合物。这种基质黏附聚合物通过整合素与细胞内肌动蛋白细胞骨骼联接,再通过细胞骨骼结构改变将信号传递到细胞核从而影响基因的转录。整合素介导的黏附也可以在没有生长因子的情况下激活许多受体酪氨酸激酶。另外,整合素还可以激活潜伏型生长因子,如转化生长因子TGF-β。整合素信号转导的最终结果是调节细胞增生、迁移、生存和分化。增生的调节是通过rac和rho GTP酶调节cyclin D1和cki使细胞进入S期。整合素的黏附或配体的结合可以维持细胞存活,失去整合素活性导致细胞凋亡通路介质增加。整合素同样也有调节细胞分化的作用,实验表明在悬浮培养的角质形成细胞中加入α5β1整合素配体纤维粘连蛋白时,角质形成细胞终末分化受到抑制。

整合素一细胞外基质信号传导示意图

人皮肤表皮角质形成细胞主要表达的整合素是与板层素5结合的α3β1和α6β4,黑素细胞的主要整合素包括αvβ3和α6β1,成纤维细胞的主要整合素为α2β1,血管内皮细胞的主要整合素有αvβ3和α5β1。其他表达的整合素有:与胶原和板层素结合的α2β1,与纤维粘连蛋白(fibronectin)结合的α5β1,与腱生蛋白(tenascin) -C结合的α9β1,与玻粘连蛋白(vitronectin)结合的αvβ3和αvβ5,以及创伤诱导产生的αvβ6。所以,整合素在皮肤的生理和病理过程中均起着重要的作用。

皮肤主要细胞、细胞外基质和它们的整合素受体

整合素α6β4是半桥粒的一个重要成分。通过plakin家族蛋白BP230和网蛋白plectins,整合素α6β4胞质部分与角质形成细胞骨架角蛋白结合。其细胞外功能基团则将半桥粒与基底膜致密板的板层素相连接。α6β4的异常可引起大疱表皮松解症合并幽门闭锁,这一现象在敲除α6或β4基因的小鼠模型上也得到证实。半桥粒由包括α6β4在内的一组蛋白构成,其中任一成分的缺陷,一旦有轻微的机械损伤就可引起真一表皮产生分离。

整合素α3β1对皮肤细胞的正常功能也很重要。实验发现,β1基因敲除的小鼠也可以出现水疱,α3基因敲除的小鼠出现肢体的微小水疱。虽然它们并不是半桥粒的结构成分,或许通过影响基底膜带的构成对维持半桥粒的完整性有间接作用。整合素β1在正常表皮最早表达在基底层角质形成细胞中,随着角质形成细胞上移和分化,整合素β1表达逐渐减少。β1基因表达异常小鼠还可以出现表皮增生障碍、银屑病样皮损和毛囊分化异常。体内实验还证实,角质形成细胞β1减少可以使伤口愈合延缓,主要是因为角质形成细胞迁移和表皮细胞再生受到影响。

整合素在皮肤肿瘤的发生发展中也起着重要作用,例如,整合素αvβ3与黑素瘤细胞的进展有关。αv链在黑素瘤进展的所有阶段均有表达。除了结合玻粘连蛋白,整合素αVβ3可以结合纤维粘连蛋白及板层素等其他细胞外基质,还可以和细胞黏附因子PECAM及L1等结合。αvβ3与细胞黏附因子及细胞外基质的相互作用促进肿瘤细胞的黏附、伸展及迁移。αvβ3与L1之间的相互作用可导致黑素瘤细胞穿过血管壁向外迁移。

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