与卵细胞膜融合相关的精子膜受体

精子穿透透明带进入卵周间隙后,得以与卵膜相接近,随后精子膜与卵细胞膜相互识别、结合、融合。尽管精卵膜融合机制至今未能阐明,但是有一点可以肯定:精卵膜融合是以各自存在于精子膜、卵膜上的相互识别、相互配对结合的互补分子为基础。大量研究表明,有多种细胞表面结构参与了精卵膜融合的启动,其中研究较为透彻的是:卵膜的整合素(integrin)和精子膜的受精素(fertilin),它们互为受体配基关系。

整合素是由α、β亚基构成的异二聚体型跨膜蛋白,目前已发现整合素有16种α亚基和8种β亚基,由此形成一庞大的整合素家族。整合素能介导细胞和细胞间以及细胞和胞外基质间的相互作用。现已证实在人、小鼠和仓鼠卵膜上有α2、α3、α5、α6、αv、αm、β1、β3等整合素亚基表达,但在精卵膜融合中发挥作用的,目前认为主要是整合素α6β1。其主要依据有:

  1. 抗α6单抗或抗β1多抗能抑制体外精卵膜融合;
  2. 表达整合素α6β1细胞能结合于精子,其结合能力显著高于只表达α6或β1的细胞;
  3. β1亚基基因敲除的细胞结合精子能力下降75%。

受精素,过去称为PH-30,是存在于精子膜的一种跨膜蛋白,也是由α、β亚基组成的异二聚体。它属于ADAM家族(a disintegrin and a metalloprotease,ADAM),具有ADAM家族成员的相似结构,包括信号序列、金属酶结构域、disintegrin结构域、富含胱氨酸区、表皮生长因子样重复单元、跨膜区和短胞质区。其中disintegrin结构域与整合素有高度亲和力,而且重组的disintegrin肽段能在体外促进脂质体的融合。以下一些实验证据表明精子膜受精素作为整合素的受体,在精卵膜融合中有重要作用。①受精素定位于精子头部顶体后区,而精卵膜融合启动首先发生于该区域;②抗受精素抗体能在体外抑制精卵结合;③序列分析显示受精素β亚基的成熟形式含有disintegrin结构域,α亚基的成熟形式无disintegrin结构域,但含有病毒融合蛋白的同源序列;重组的受精素β亚基能与卵膜结合,并抑制体外精卵膜融合,而无disintegrin结构域的β亚基不能结合于卵膜;重组的α亚基无论有否disintegrin结构域都能与卵膜有效结合,并均可在体外抑制精卵膜融合,这表明受精素的β亚基可能主要结合于卵膜整合素,α亚基可能参与膜融合。

受病毒与宿主细胞融合模型启发,结合上述实验资料,有人提出了一种精卵膜融合的模式,概述如下:精子发生顶体反应后,其质膜表面与融合相关成分进一步聚集,如受精素;聚集的精子受精素β亚基和卵膜整合素相互作用,诱导受精素构象变化,暴露受精素α亚基的融合蛋白结构域;融合蛋白结合于卵膜亲水区α螺旋或β片层结构,形成融合蛋白复合体;诱导精卵膜的半融合,从而启动精卵膜融合,随后在卵膜上形成融合小孔并最后开放,使精子核进入卵细胞内。

然而,精卵膜融合是否就是受精素和整合素相互作用的结果仍有许多问题有待于实验证实,如至今仍没有获得精子受精素和卵膜整合素直接作用的证据;同时,上述实验结果主要来自于小鼠,人及其他哺乳动物精卵膜融合可能与其存在不同之处,如人类有小鼠受精素β亚基的同源基因,但只有α亚基的假基因,这表明人类精卵膜融合可能没有受精素α亚基的参与,人类精卵膜融合存在其他机制。

总而言之,虽然人们对精子与透明带、精子膜与卵膜的识别、结合过程有了一定的认识,对参与其过程的精子膜受体也有了一定的具体认识,但对受精的分子机制以及参与的精子膜受体的了解,还十分肤浅,所以该领域的研究仍然是生殖生物学基础研究的一大热点。

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