人类白细胞抗原与皮肤病

同种异体移植物(allograft)移植后常发生免疫排斥反应,引起这种排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。动物和人具有多种组织相容性抗原,根据引起排斥反应的移植抗原的强度,将组织相容性抗原分为:

  1. 主要组织相容性抗原系统,编码这一组抗原的是一组连锁基因,称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC),或主要组织相容性系统(major histocompatibility system,MHS);
  2. 次要组织相容性抗原,由次要组织相容性复合体(minor hisLocompatibility complex)或次要组织相容性系统(minor histocompaubility system)所编码。

MHC指某一物种的某一号染色体(如人HLA在第6号染色体,小鼠H-2在17号染色体)上一组密切连锁的基因,它在主要组织相容性抗原识别以及清除外来和内在抗原中起重要作用。

各种动物MHC的作用基本相似,包括:

  1. MHC编码的抗原广泛分布于淋巴细胞和其他有核细胞的表面,与同种内移植排斥有关,也是刺激混合淋巴细胞反应(MLR)和移植物抗宿主反应(GVHR)的主要刺激抗原;
  2. 控制机体对抗原的免疫应答或免疫抑制,以及免疫活性细胞之间的相互作用;
  3. 编码补体系统中的某些组分;
  4. MHC中某些抗原出现的频率与对某些疾病的易感性有关。

人类白细胞抗原基因图及其遗传特征

人类MHC称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),是迄今为止所知的人类最复杂的基因簇。除成熟的红细胞外,HLA抗原几乎分布于人体的各种有核细胞以及血小板。由于此组抗原首先在人外周血白细胞上发现,同时表达抗原水平较高,目前多采用外周血淋巴细胞来检测这类抗原的型别,故称为人类白细胞抗原(HLA)。

HLA基因定位:HLA基因群定位于第6号染色体的短臂,占第6号染色体很窄的一个区带,估计占人体整个基因组的1/3 000,长约3 500 kb。

至1991年底,HLA基因座位已确定近60个,正式命名的等位基因278个。这些基因分类的方式主要有以下两种:

  1. 传统的分类法,即把HLA分为与小鼠H-2相似的Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类基因。
  2. 1991年Bodmer建议将它重新划分为三类:第一类包括传统分类中的HLA-Ⅰ类和Ⅱ类,还包括一对DMA和DMB;第二类称为免疫功能相关基因,包括C4、Bf、C2、TNFA、TNFB、HSP70、TAP1、TAP2、LMP2和LMP7等;第三类是一些与上述无关的基因。本章仍按传统分类法进行讨论。

HLA基因排列示意圈

利用交换率越大基因座位距离越远,交换率越小基因座位距离越近的原理,可以通过家谱分析和交换率的计算作基因图,A-B座位的交换率为0.8分摩(centi Morgan,cM。是基因交换率在基因图上的图距单位,重组频率在1%的两个连锁基因之间的距离为1cM),A-C为0.6 cM,B-C为0.2 cM,B-D为0.8 cM,HLA基因群全长距离约为4cM。

通过国际组织相容性工作讨论会(lnternational Histocompaubility Workshop,IHW),陆续报道了HLA的许多基因及大量的等位基因。现知在HLA-Ⅰ类基因区中,除已知的HLA-A、-B、-C座位外,还发现了-E、-F、-G、-H和-J,新发现的这些Ⅰ类基因座位大多数为假基因。在HLA-A与HLA-E之间可能存在着重组热点。在HLA-Ⅱ类基因区,已发现了近30个基因座位,等位基因更多,其中DR、DQ、DP均由一条A链与一条B链组成异源二聚体分子,而A链基因与B链基因及其等位基因为数甚多。现知HLA等位基因为2241;其中HLA-Ⅰ类等位基因数为1450,HLA-Ⅱ类为791;其他等位基因为96(详细数据见http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html)。

HLA血清学抗原的命名 :目前已确定的HLA血清学抗原共有165个,其中A有28个,B有62个,C有10个,D有26个,DR有24个,DQ有9个,DP有6个。C座位上的抗原编号是公认的,为了避免与补体C相混淆,特标以“w”。例如保留Cw以示与补体缩写区别,保留Dw和DPw以示其用细胞学方法检测。后面带括弧的表示该特异性由括弧内的特异性分解而来,括弧内为早期确认的抗原,包含多个特异性(详细资料见网址http://www.anthonynolan.org/HIG/lists/specs.html)。

HLA的遗传特点及多态性

  1. 单倍型遗传:单倍型(haplotype)是指一条染色体上多个基因位点紧密连锁而组成的遗传单位。人体细胞为二倍体,两个单倍型分别来自父亲和母亲,共同组成个体的基因型(genotype)。由于一条染色体上HLA各位点间的重组频率非常低,很少发生同源染色体之间的交换,因此HLA以单倍型为单位将遗传信息传给子代。
  2. 共显性遗传:共显性(co-dominance)是指某位点的等位基因不论是杂合子还是纯合子,均能同等表达,两者的编码产物都可在细胞表面检测到。故每个位点可具有两个抗原,可能相同,也可能不相同;这些抗原组成了个体的表型(phenotype)。多数个体的HLA位点都是杂合子,但当父亲和母亲在某位点上具有相同的等位基因时,其子代的这个位点就成为纯合子。
  3. 连锁不平衡:理论上,一个HLA位点的等位基因与另—个或几个位点的等位基因在某一单倍型出现的频率应等于各自频率的乘积。但在很多情况下,预期的单倍型频率往往与实际检测到的频率相差很大,即实际观察到的两个或更多基因出现在同一条单倍体上的频率大于按照独立分配规律所预期的频率,这种现象称为连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)。HLA基因连锁不平衡的发生机制目前尚不清楚,但已经发现某些疾病的发生与HLA复合体中某些特定的等位基因密切相关;某些连锁不平衡倾向于出现在某些区域、某些人种和某些民族。深入探讨连锁不平衡的发生机制无疑将有助于对某些疾病的诊断和治疗。
  4. HLA的多态性(polymorphism)现象:多态性指在同一相互交配的群体中,同一基因座可编两种以上的基因产物。HLA的多态性主要是由于复等位基因和共显性所致。复等位基因(multiple alleles),指在一个群体中,同一基因座的多个等位基因。对某—个体来说一个基因座只有一对等位基因,复等位基因是群体的概念。HLA存在为数众多的复等位基因。HLA每个基因座上的等位基因都是共显性的。在个体中,一对等位基因所控制的性状都能表现出来。
     

人类白细胞抗原与皮肤病

HLA不仅与器官移植有密切关系,且对某些疾病发生也有一定影响。但由于HLA的遗传特点和高度多态性,以及不同人群的遗传异质性,HLA等位基因与皮肤病的关系在不同人群中也不完全一致。

银屑病:HLA可能是银屑病的一个潜在的遗传标志。在点滴状寻常性银屑病及发病早期,HLA-BB、B17、B37明显升高,而且,这些HLA-B座位的等位基因,每个都伴有HLA-C座位等位基因的失衡。许多资料显示银屑病与HLA-Cw6相关最为显著。在不同人种、不同民族之间,银屑病患者HLA表现型的出现频率也存在较大差异。白种人寻常性银屑病患者以HLA-B13、B17、B37、Cw6、Cw11频率明显增高。

红斑狼疮:HLA与系统性红斑狼疮的发生密切相关,具有HLA-A1和B8基因位点的人极易患红斑狼疮。HLA-DQB1、AIH基因的出现预示着患狼疮性肾炎的危险,DR4频率与肾炎严重性呈负相关。HLA与系统性红斑狼疮的自身抗体也有关联。高滴度的ANA和dsDNA抗体的患者与HLA-DR2有关。HLA-DQ和DR位点与Ro、La抗体产生有关,具有Ro、La抗体的患者HLA-DR3几乎均为阳性,HLA-DQ1/DQ2杂合子个体Ro抗体滴度最高,Sm抗体与HLA-DR3、DR4有关,而抗RNP抗体阳性者HLA-DR5频率增高。

盘状红斑狼疮病人中HLA-B7、B8、Cw7、DR2、DR3、DQW1频率增高,HLA-A2频率降低。亚急性皮肤性红斑狼疮大多数Ro(SSA)抗体阳性,与HLA-DR3明显相关。近来研究认为HLADQA1*0102等位基因与本病有关,且HLA-DRB1*16等位基因与HLA-DQA1*0902等位基因连锁不平衡。新生儿红斑狼疮中100%的婴儿和母亲抗Ro(SSA)抗体阳性,大多数母亲HLA-DR3阳性。

寻常型天疱疮和大疱性类天疱疮:研究发现与寻常型天疱疮相关的等位基因是HLA-DQB1。HLA-DRB1*04,DQB1*0302和HLA-DRB1*14,DQB1*0503与中国汉族寻常型天疱疮相关。

大疱性类天疱疮患者的HLA-AW24频率显著增加,而A2,B35及Cw3却明显降低。获得性大疱性类天疱疮患者的自身抗体的产生与HLA-DR2亚型有关。

白塞病:白塞病与HLA相关。最近研究揭示HLA-B51是本病主要的基因危险因子,它可能与中性粒细胞特殊功能有关,疾病的敏感性位点位于HLA-B附近;检测HLA对疾病分型有帮助,HLA -B5与眼型呈正相关,HLA-B27与关节型呈正相关,HLA-B12与皮肤黏膜型呈正相关。

硬皮病 :硬皮病患者HLA-A1、B8、DR8、DRI、DR5、DR2位点频率明显增高。具有抗着丝点抗体的限局性硬皮病患者HLA-DR1频率增高;具有抗Scl70抗体的弥漫性硬皮病患者HLA-DR5阳性。此外,HLA-DR3a /DRW52的比值与疾病的严重性平行。若HLA-A1、B8和DR3同时阳性,则是疾病严重的标志。

皮肌炎:HLA-DRW52与DR3、DR5、DRW8连锁与皮肌炎明显有关。儿童皮肌炎患者HLA-B6、DR3频率明显增加。成人皮肌炎和多发性肌炎与HLA-DR3有关。

复发性单纯疱疹和带状疱疹:研究发现复发性单纯疱疹与HLA-A1和B8有关。国内研究发现带状疱疹患者HLA - A1、B13、DQW2频率升高,DRW52、DRW53频率降低,提示Ⅱ类抗原频率降低,其基因对细胞免疫的调节和控制作用减弱,因而带状疱疹的易感性增强。

麻风:在亚洲黄种人中发现HLA-A9、B8、B17、B40与麻风相关,可能是一种多抗原弱相关。在一个家庭中如有几个子女患同一类型的麻风时,他们可能具有相同的HLA单倍型。

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