免疫学基本概念

免疫(immunity)意指免于疾患,尤其是传染病。“immunity”由拉丁文“immunitas”而来,原意指对古罗马元老院议员免除公民义务与法律起诉。免疫可分为非特异性免疫(天然性免疫)与特异性免疫(获得性免疫)。

天然性免疫与获得性免疫特征

免疫器

亦称淋巴器官,分为中枢(一级)及外周(二级)免疫器官。

中枢免疫器官

在胚胎早期发生,是造血干细胞增殖、发育、分化为T细胞与B细胞的场所。淋巴细胞在此增殖无需抗原刺激,它们向外周免疫器官输送T细胞及B细胞。

骨髓:是多能干细胞所在地。多能干细胞能分化发育成为红细胞、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞与淋巴细胞。骨髓中产生T细胞前体及B细胞前体。前者迁入胸腺,分化为成熟的T细胞,最后定位于外周免疫器官,负责细胞介导免疫;后者迁入法氏囊或类囊组织,发育成熟为B细胞,最后也定位于外周淋巴器官,负责体液免疫。

胸腺:是T细胞的发源地。分为皮质和髓质。皮质中含有大量不成熟的T细胞,髓质含有成熟的T细胞和巨噬细胞。胸腺的T淋巴细胞又称胸腺细胞oT细胞在胸腺皮质内发育,通过选择( selection)过程,分化成熟。结果那些携带能识别自身抗原的T细胞受体(TCR)的细胞被清除(负性选择,negative selection),而那些携带识别外来抗原的TCR的细胞则存活下来(正性选择,positive selection)。T淋巴细胞意指胸腺依赖性淋巴细胞(thymus-dependent lymphocyte)。

法氏囊(bursa of abricius):又称腔上囊,是鸟类特有的结构,位于泄殖腔后上方,是鸟类B细胞的发源地。B细胞意指法氏囊依赖性淋巴细胞(bursa of Fabricius-dependent lymphocyte)。

类囊组织:哺乳动物没有腔上囊,但人类和哺乳动物具有使干细胞分化发育为B细胞的类似作用的器官,如胚肝以及骨髓。

外周免疫器官

:是血液通路中的滤过器官,也是体内最大的淋巴器官。脾实质分为红髓与白髓。白髓含有淋巴组织,包括T细胞区及B细胞区。

淋巴结:沿淋巴管分布于全身,具有收集抗原性物质的作用。淋巴结分为皮质与髓质。皮质中的淋巴样滤泡是B细胞区,副皮质区(滤泡旁区)是T细胞区。髓质中含有散在淋巴细胞、大量巨噬细胞及树突状细胞。

黏膜相关淋巴组织:分布于消化道、呼吸道、泌尿生殖道与眼结膜等黏膜下异物容易入侵的部位。这些淋巴组织或呈弥散的集结,或组成淋巴小结。

皮肤相关淋巴组织:由抗原提呈细胞(表皮朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞)、真皮内皮细胞、角质形成细胞、T细胞受体γδ+T细胞(树突状表皮T细胞,DETC)与T细胞受体αβ+T细胞组成。

淋巴细胞再循环:淋巴细胞由中枢免疫器官迁出到达外周免疫器官后,并非始终固定不动,而是通过血液及淋巴由一个淋巴器官到另—个淋巴器官。这样可增加抗原与淋巴细胞接触的机会。

免疫细胞

即免疫潜能细胞(immunologically competent cell),泛指所有参加免疫反应的细胞,包括淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞与红细胞等。

淋巴细胞:是最重要的免疫细胞,包括B细胞、T细胞与自然杀伤细胞(NK细胞)等。T细胞根据免疫表型与功能的不同又分为若干亚群:CD4+辅助性T细胞(Th细胞)、CD8+细胞毒性T细胞(Tc细胞)、CD4+CD25+调节性T细胞(Treg细胞)与CD56+自然杀伤性T细胞(NKT细胞)。Th细胞根据分泌的细胞因子不同,又进一步分为Th1、Th2和Th3细胞(下表)。

淋巴细胞的类型、表型与功能

单核巨噬细胞:包括血液中的单核细胞与组织中的巨噬细胞,在天然免疫中巨噬细胞具有吞噬异物颗粒以及产生细胞因子等作用。在特异性免疫应答中发挥辅助细胞与效应细胞的作用:

  1. 巨噬细胞在淋巴细胞激活中充当抗原提呈细胞的作用;
  2. 巨噬细胞是细胞介导免疫反应的主要效应细胞;
  3. 巨噬细胞参与体液免疫反应所致的异物的清除。

树突状细胞(dendritic cell,DC):是免疫反应诱发期的主要抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)。主要功能是摄取及处理抗原、提呈抗原给淋巴细胞而激活之。其形态学特征为树突状,呈星状突起。树突状细胞分布于皮肤、呼吸道、肠道等的上皮组织中以及心、肾等实质器官的间质组织内。树突状细胞主要包括朗格汉斯细胞、叉指样树突细胞以及滤泡树突状细胞。过去曾认为单核巨噬细胞是主要的抗原提呈细胞,近来发现树突状细胞的抗原提呈能力远远大于单核巨噬细胞。

粒细胞:包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞与肥大细胞。这些粒细胞通常称为炎细胞,因为它们在炎症与天然免疫中发挥清除微生物与坏死组织的重要作用。T细胞分泌的细胞因子可刺激粒细胞吞噬调理的颗粒,使其在特异性免疫反应中发挥重要的效应细胞功能。

红细胞:不仅具有呼吸功能,还具有免疫功能,可通过免疫黏附清除免疫复合物。

白细胞分化抗原

2004年在澳大利亚阿德雷德( Adelaid)召开的第八届人类白细胞分化抗原命名国际协作组会议上,将CD抗原增加至339种。现将一些与皮肤免疫学有关的CD抗原作一介绍(下表)。

人类白细胞分化抗原分类表

抗原与抗体

抗原是指凡能在体内引起免疫应答的物质。它能刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞(免疫原性),并能与之特异性结合引起免疫反应(反应原性)。抗体是抗原刺激机体后B细胞产生的一类能与该抗原发生特异性结合反应的球蛋白,其功能是作为特异性体液免疫的介质(表)。

抗体种类与性质

抗体的效应功能

免疫球蛋白是指具有抗体活性或化学结构上与抗体相似的球蛋白。抗体是免疫球蛋白,但免疫球蛋白并非都有抗体活性。

半抗原(hapten),亦称不完全抗原,指本身无免疫原性,但具有反应原性的小分子物质,如多糖、类脂质与一些简单物质。半抗原与蛋白质分子(载体)结合后获得免疫原性。

主要组织相容性复合体

主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)是一群高度多型性基因群,其产物表达于各种细胞的表面。它们决定机体的组织相容性,并与免疫应答、免疫调节有关。

人类MHC包括Ⅰ类基因(HLA-A、-B、-C)、Ⅱ类基因(HLA-DR、-DP、-DQ)、补体基因、热休克基因与细胞因子基因。小鼠MHC包括I类基因(H2D、2K、2L)、Ⅱ类基因(IA、D、E)、补体基因和细胞因子基因。

人类MHC称为HLA复合体,小鼠MHC称为H2复合体。

H2复合体

位于小鼠第17条染色体上,分为K、I、S、G、D 5个区段。I区基因与免疫应答有关,其产物为免疫相关抗原(immune associated antigen,Ia抗原),存在于免疫细胞膜上,称为Ⅱ类抗原。K、D区基因产物称为I类抗原。S区基因产物为血清蛋白和补体,称为Ⅲ类抗原。

HLA复合体

HLA复合体(human leucocyte antigen complex)在人类第6对染色体上,分为A、B、C、D位点。HLA-A、-B、-C位点编码Ⅰ类抗原,HLA-D位点则编码Ⅱ类分子。

与D位点关系密切的有DR、DQ、DP位点。D与B位点之间的区域编码Ⅲ类分子(补体)。

MHC限制性

MHC限制性(MHC restriction)指具有同一MHC表现型的两类免疫细胞才能有效地相互作用。免疫细胞之间的协作或免疫细胞对病毒感染的靶细胞的杀伤都要求两者之间的MHC某一段基因的一致性。例如,抗原进入机体后,首先由抗原提呈细胞(APC)摄取、处理,经过处理的抗原碎片与APC表面的MHCⅡ类分子结合,提呈给辅助性T细胞(Th)。APC与Th细胞的协作受制于MHCⅡ类分子,称为MHCⅡ类分子限制性。细胞毒性T细胞对靶细胞的杀伤受制于MHCⅠ类分子,称为MHC Ⅰ类分子限制性。
 

T细胞受体(TCR)

最早由华人加拿大科学家麦德华(Tak W Mak)克隆,亦称为T细胞抗原受体,是T细胞表面的识别特异性抗原的结构。TCR能识别单独的或与外来抗原结合的MHC分子。在细胞膜上TCR与CD3紧密关联,形成复合体。TCR有两种类型:TCRαβ与TCRγδ。携带TCRαβ的细胞称为αβT细胞,包括CD4+Th细胞与CD8+Tc细胞。携带TCRγδ的细胞称为γδT细胞。γδT细胞是CD4-CD8-细胞。小鼠表皮树突状T细胞(DETC)属于γδT细胞的一个亚群。TCRαβ识别抗原提呈细胞表面的与MHC相结合的抗原。CD4+Th细胞的TCRαβ识别MHCⅡ类分子,而CD8+Tc细胞的TCRαβ则识别MHC Ⅰ类分子。 

免短应答

免短应答(immune response)指抗原进入机体后,免疫细胞对抗原分子的识别,免疫细胞的活化、增生、分化以及发生免疫效应的过程。

抗原提呈(antigen presentation):细胞将抗原以T细胞能够识别的形式(多肽MHC复合物)在其表面表达的过程。向CD4+Th细胞提呈抗原、在诱导免疫应答中起辅助作用的非淋巴细胞性细胞称为抗原提呈细胞(APC),包括树突状细胞、单核巨噬细胞以及B细胞。向CD8+Tc细胞提呈抗原的是各种靶细胞如成纤维细胞。树突状细胞也能向CD8+Tc细胞提呈抗原。抗原提呈细胞具有摄取抗原、处理抗原以及将处理过的抗原传递给淋巴细胞的功能。

抗原识别:B细胞识别多肽、蛋白、核酸、脂多糖、脂质以及小分子化学物质。T细胞仅识别APC表面的与MHC抗原结合的抗原片段(多肽)。CD4+T细胞识别与MHCⅡ类分子相结合的抗原(MHCⅡ类限制性识别),CD8+T细胞识别与MHC Ⅰ类分子相结合的抗原(MHC Ⅰ类限制性识别)。

淋巴细胞激活需要的双信号:当抗原提呈细胞表面的多肽MHC复合物与淋巴细胞表面的T细胞受体(TCR)结合时,释放第一信号(signal 1)。然而,仅第一信号还不能引起淋巴细胞激活,淋巴细胞激活尚需要第二信号(signal 2)。第二信号来自抗原提呈细胞表面的协同刺激分子(costimulator molecules),如B7。当B7与T细胞表面的相应受体CD28结合时,则释放出第二信号。第一信号与第二信号一起引起淋巴细胞激活、增生与产生细胞因子。协同刺激分子可分为B7超家族与肿瘤坏死因子(TNF)超家族。B7超家族的成员有B7-1、B7-2、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4以及B7-DC等。肿瘤坏死因子超家族成员包括CD40、CD70、CD30L、4-1BBL以及LIGHT等。协同刺激分子与淋巴细胞表面的受体相作用,释放阳性信号与阴性信号,对调节免疫反应起关键性作用。

淋巴细胞激活需要双信号

免疫效应:免疫应答的结果是机体产生抗体或致敏淋巴细胞,与相应的抗原或带抗原的靶细胞结合而产生特异性免疫(体液免疫或细胞免疫)。体液免疫指B细胞在T细胞辅助下受抗原刺激、增殖分化成浆细胞,合成及分泌抗体,与相应抗原特异性结合而发挥免疫效应。细胞免疫指由致敏淋巴细胞及其产生的细胞因子参加的一类免疫应答。鉴于近年来在细胞因子研究方面进展迅速,有关知识将在后面作专题详细介绍。

皮肤免疫系统

皮肤免疫系统(skin immune system,SIS)的概念。1986年,Bos在皮肤相关淋巴组织(skin associated lymphoid tissues,SALT)概念基础上提出SIS的概念。1978年,Sueilein提出的皮肤相关淋巴细胞组织含有4个组成成分:

  1. 具有抗原提呈性质的朗格汉斯细胞;
  2. 亲表皮性再循环T淋巴细胞亚群;
  3. 分泌表皮胸腺激活因子( ETAF)的角质形成细胞;
  4. 引流皮肤的外周淋巴结。

皮肤免疫系统的细胞成分与体液成分

Bos提出的皮肤免疫系统除了包括SALT中的各种免疫潜能细胞成分外,也包括多种体液成分。皮肤免疫系统的细胞成分可分为三个亚群:常居(resident)细胞,能召集的(recruitable)细胞和再循环细胞。体液成分除包括抗体、补体外,还包括了细胞因子、神经多肽等。

皮肤免疫系统的天然细胞与过继细胞

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