胰岛素自身抗体

一、胰岛素抗体、胰岛素自身抗体和外源性胰岛素抗体的概念和关系胰岛素抗体是指:能与胰岛素结合,使游离胰岛素的浓度减低,作用减弱,对胰岛素有抵抗作用的抗体。

目前发现,胰岛素抗体产生的原因有以下两种情况:①在从未用过胰岛素的受试者体内出现的,对自身分泌的胰岛素产生的抗体,即胰岛素自身抗体(insulin autoantibodies,IAA)。这种抗体被认为是在胰岛β细胞损伤、胰岛素分泌异常时产生的自身免疫性抗体。虽然在正常人体内这种抗体也可能有少量存在,但一般情况下测不到或浓度较低,定性结果为阴性。高浓度的IAA常出现在1型糖尿病患者或潜在患者身上。②应用外源胰岛素后患者体内出现的抗胰岛素的抗体。这是一种针对外源性胰岛素的抗体,为非自身免疫性抗体,习惯上常称之为胰岛素抗体(insulin antibodies,IA)。实际上这个习惯称谓不贴切,也不准确。本文下面暂将这种抗体称为外源性胰岛素抗体以示与胰岛素抗体本意的区别。外源性胰岛素抗体是在使用外源性胰岛素时,由于外源性胰岛素具有抗原性,刺激机体免疫系统产生的能与胰岛素结合的抗体,常导致患者胰岛素治疗剂量逐步增大才能达到理想的治疗效果。这种抗体一般在应用外源性胰岛素后1~2个月左右出现。外源性胰岛素纯度越低,产生抗体的滴度就越高。所以,应用动物源胰岛素的患者体内出现胰岛素抗体比较普遍,患者耐药情况也比较普遍和严重。应用高纯度人的单峰胰岛素上述情况会好很多,但因个体差异,也有患者出现抗体和耐药的情况。停用胰岛素后,这种抗体也不会马上就消失。

胰岛素抗体中包括了胰岛素自身抗体和外源性胰岛素抗体(非自身抗体)。胰岛素自身抗体与外源性胰岛素抗体都是胰岛素抗体的一种类型,他们都属同一种抗体——胰岛素抗体。因为,他们有同一个抗原——胰岛素。但是,胰岛素自身抗体与外源性胰岛素抗体产生的机制不同,临床意义也不一样,应予注意。

胰岛素抗体、胰岛素自身抗体和应用外源胰岛素后产生的外源性胰岛素抗体,三个词组分别代表三种状况和概念,表达的不是一个意思,临床意义也有很大区别。但目前,在这些词义表达上有些冲突和混乱,从实验方法上也不能将其准确地区分清楚,需要注意其概念上的区别,不能混淆。

二、胰岛素自身抗体及外源性胰岛素抗体某些概念混乱的原因、现状及解决办法

1)习惯称谓混乱:当人们为发现胰岛素并将其用于临床治疗而欣喜过后,发现许多患者应用外源胰岛素后会产生一种使胰岛素作用减弱的抗体。因当时只发现了这一种胰岛素抗体,就将其称为了胰岛素抗体。到1983年发现未使用外源胰岛素的患者体内也有胰岛素抗体,并将这种抗体命名为胰岛素自身抗体。所以,历史的原因造成了现在表述时相关情况时出现了问题和困难:胰岛素抗体包括两种,胰岛素自身抗体和应用外源胰岛素后产生的胰岛素抗体,但后一种情况人们还习惯称为胰岛素抗体。三个概念两个称谓,词义基本意思冲突和混乱。若没有特别说明,极易造成概念上的混乱。这个问题不只在临床工作的交流中出现,科研文章涉及时,也常让人不知所云,无法判读。对应用胰岛素治疗后产生的胰岛素抗体本应称为外源性胰岛素抗体或其他更贴切的名字。总之,不能还称之为胰岛素抗体,以示与胰岛素抗体本意的区别,避免混乱。

在此也呼吁相关组织及部门,对应用胰岛素后产生的胰岛素抗体尽快统一命名,以免造成概念、临床意义、相关研究等方面更大的混乱。

2)技术手段限制,目前的胰岛素自身抗体测定不是真正意义的胰岛素自身抗体测定。

目前的胰岛素自身抗体测定方法和试剂除对胰岛素自身抗体阳性的患者有阳性反应外,对使用外源胰岛素后产生胰岛素抗体的患者,也有阳性反应。因为,目前的胰岛素自身抗体测定试剂只能分辨其血清或组织中有没有胰岛素抗体,而分辨不清其抗体来源,分辨不清胰岛素自身抗体和非自身抗体。也就是说,目前的胰岛素自身抗体测定不是真正意义的胰岛素自身抗体测定。这是目前此项检查中普遍存在的问题,也是造成某些混乱情况的另一个重要原因。标明胰岛素自身抗体的测定项目和试剂,却与外源性胰岛素抗体也有阳性反应(交叉反应)。因为这两种抗体的临床意义不同,医生若不了解上述情况,常对患者状况误判或错判。用此方法和试剂进行的相关研究,也可能会得到错误的结果或结论。从目前发表的许多文章中显示,研究者对其观察对象使用胰岛素与否未予区分或标注。研究者没有避免或可能不知道有这种交叉反应存在。

目前有报告称胰岛素自身抗体与应用胰岛素后产生的抗体来源不同,具有不同的抗原决定簇,可以用噬菌体展示技术将其区分开,国内有学者正在进行这方面的研究。盼望能测定真正意义的胰岛素自身抗体方法和试剂早日面世。

三、此项检查技术缺陷的解决办法及临床意义

此项检查从技术上不能区分胰岛素自身抗体和胰岛素非自身抗体,但我们可以通过询问病史,询问胰岛素应用史避开这一技术缺陷。具体如下:若患者此项检查为阴性,则认为胰岛素自身抗体不存在(或浓度很低)。若此项检查为阳性,则分两种情况:①对从未用过胰岛素者,判断为胰岛素自身抗体阳性。但要注意,IAA不是糖尿病特异抗体,在甲状腺疾病中也可出现,甚至正常人群中也有约3%的阳性,单纯IAA阳性不能作为1型糖尿病的标志,仅表明有1型糖尿病的免疫倾向。可考虑按1型糖尿病的治疗方案治疗,还可尝试用雷公藤等免疫调节等方法治疗,但尚需探究。②若患者用过胰岛素,此项检查阳性,则很有可能是药物的作用,是应用外源性胰岛素后导致的抗体阳性,但也有可能是IAA及外源性胰岛素抗体两者共同存在作用的结果。具体情况需结合胰岛功能等临床表现综合判断,并根据治疗情况及抗体滴度情况,密切观察及调整治疗方案,如采用尽量减少胰岛素和磺脲药的用量、使用高纯度胰岛素、加用胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂等办法。

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