免疫调节剂预防1型糖尿病

根据作用机制的不同,免疫调节剂可以分为3类:第一类,促进T细胞分化,使免疫反应以Th2细胞为主,包括弗氏佐剂、卡介苗、双羟维生素、胰岛素样生长因子-1、抗白介素-12抗体、磷酸二酯酶抑制剂等;第二类,主要抑制T细胞对抗原的识别及其引发的免疫失衡,包括抗CD3抗体、抗CD4抗体等T细胞单克隆抗体;第三类,主要抑制胰岛细胞凋亡,包括尼克酰胺、FasL、低剂量γ射线辐照等。

一、完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)

研究表明,给予NOD小鼠注射CFA能延缓或抑制糖尿病的发生,减轻胰岛炎的程度,增高T细胞IL-4的产生,减弱GAD67的增殖反应。Liddi等的实验发现,NOD小鼠注射IFA后,糖尿病发生率降低,IL-4浓度增高,IFN-γ浓度降低。提示IFA对糖尿病的保护作用是通过促进Th2细胞的免疫效果、抑制Th1细胞的克隆活性而实现的。

二、卡介苗(BCG)

BCG作为一种生物反应调节剂,作用持久、有效。有研究发现,在NOD鼠中接种BCG可预防T1DM的发生,此作用可能是由于对自身免疫的非特异性抑制实现的。深入的研究发现:BCG接种可以增加NOD鼠血清及脾细胞培养上清液中IL-4的含量,改变其中IL-4/IFN-γ的比例,增加脾CD4CD45 RBT细胞。提示BCG能促进Th2细胞的免疫效果,在易感个体糖尿病前期接种BCG可有效预防T1DM的发生。

三、1,25(OH)2D3

1,25(OH)2D3是维生素D在体内的生理活性形式。不仅具有钙磷代谢调节作用,而且还具有其他十分广泛的生物学效应。尤其是其独特的免疫调节作用近年来越来越受到重视,并在多种自身免疫性疾病的动物模型中得到了证实。

研究表明:体内存在着特异性维生素D受体(SVDR),1,25(OH)2D3就是与其结合后而发挥生物学效应的。免疫细胞如单核细胞/巨噬细胞及活化的T淋巴细胞表面存在着特异性维生素D受体,胰岛β细胞也存在着此受体。

近年的研究发现:1,25(OH)2D3能明显减轻NOD鼠胰岛炎严重程度,阻止NOD小鼠自发性糖尿病的发生。进一步的研究发现:1,25(OH)2D3预防NOD鼠发生糖尿病的机制之一可能是与CD8T细胞亚群增加,使机体内免疫抑制作用增强,从而纠正免疫失衡状态有关,使CD4Th1介导的胰岛炎和β细胞损伤过程中断。同时,由于Th1细胞因子IFN-γ降低,Th2细胞因子IL-4增加,Th2细胞因子可抑制Th1细胞及其细胞因子的产生,还可促进Th2细胞的生成和发育。推测1,25(OH)2D3对糖尿病的保护作用可能不止是降低损害性的CD4Th1细胞,更重要的是促进了CD4T细胞亚群由Th1向Th2亚群转化,增加了具有保护作用的CD4Th2细胞。

四、磷酸二酯酶抑制剂(PTX)

文献报道,给予NOD小鼠口服PTX可减低胰岛炎严重程度,预防糖尿病的发生。选择性磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂(咯利普利rolipram)的效果较PTX强100倍。它们的预防机制可能与阻断包括IL-12、INF-γ、TNF-α在内的炎性因子的产生有关。

五、IL-12抗体(anti-IL-12)

Fujihira等研究发现,给予anti-IL-12干预,可抑制NOD小鼠胰岛炎和糖尿病的发生发展,提高血清和脾脏的IL-4和IL-10浓度,降低IL-2和IFN-γ的浓度。由此证明anti-IL-12可有效抑制Th1型细胞因子的分泌,使免疫反应以Th2型细胞因子为优势,从而抑制糖尿病的发生和发展。

六、抗CD3和CD4抗体(anti-CD3,anti-CD4)

文献报道,给NOD小鼠注射anti-CD3,可明显缓解其糖尿病的发生,而且它的缓解是长期的。Phillips等研究发现,特异性anti-CD4 YTS177能有效抑制CD4 Th1细胞活性,减少IFN-γ分泌和mRNA表达,阻断巨噬细胞等对胰岛细胞的直接损害,同时降低的IFN-γ水平可以下调胰腺组织NHC-Ⅱ的表达,延缓糖尿病的发生。

七、尼克酰胺(NA)

凋亡在胰岛β细胞损伤坏死的过程中起着重要作用,是各种免疫细胞、损伤因子作用于β细胞的共同转归。NOD鼠通常在3~7个月时发生T1DM,注射环磷酰胺(CY)可加速T1DM的发病。既往研究发现用CY处理后的NOD鼠给予烟酸可阻止或延缓其T1DM的发病。有学者以用CY处理的NOD雄性鼠为研究对象,在CY处理前15分钟及处理后每天给予烟酸,观察胰岛β细胞凋亡。结果发现用烟酸可以显著减少12周龄雄性NOD鼠在CY处理第7天的胰岛β细胞凋亡,从而延缓T1DM的发生。其机制可能是通过抑制多聚二磷酸腺苷核糖合成酶(PADPRS)的活性,防止烟酰胺腺嘌呤(NAD)的缺失,从而阻断凋亡,抑制和延缓糖尿病的发生。

八、 Fas和FasL

有文献报道,Fas/FasL系统参与β细胞的凋亡。Kim等发现,FasL能促进表达Fas的CD4细胞凋亡,从而抑制或延缓NOD小鼠胰岛炎和糖尿病的发生和发展。

九、放射干预

Takahashi等研究发现,给予NOD小鼠低剂量γ射线辐照干预,可以提高SOD活性,抑制细胞凋亡,从而抑制NOD小鼠糖尿病的进展。

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