细胞因子及自由基免疫干预预防1型糖尿病

在T1DM的自身免疫过程中,Th1亚群及其细胞因子产物IL-2、IFN-γ、TNF-β等占据主导,其作用强于Th2亚群及其细胞因子IL-4、IL-10。Th1型细胞因子可引发胰岛炎中免疫/炎症过程的级联反应,通过激活细胞毒性T细胞,产生氧、氮自由基等,对胰岛β细胞产生毒性作用。因此,预防β细胞损伤及T1DM的发生应着眼于激活2型细胞因子的产生或作用,抑制1型细胞因子及氧、氮自由基的产生或作用。近年来,有些研究直接用Th2型(IL-4、IL-10)或Th3型(TGF-β)细胞因子预防1型糖尿病的发生,并取得了一定效果。

上述细胞因子可以阻滞免疫反应的一些步骤,包括抗原呈递细胞的抗原呈递,Th1细胞的活化和分化,以及一些炎症因子和一氧化氮(NO)的产生,或是一些效应细胞(细胞毒性T淋巴细胞,巨噬细胞,NK)的活化,从而促进Th2细胞分化,因此具有显著的抗炎性和免疫调节效应。

IFN-γ

IFN-γ参与了T1DM的免疫病理过程,有研究表明:对NOD鼠给予IFN-γ单克隆抗体(IFN-γmAb),可预防T1DM的发病。有学者曾设计了一种非免疫源性可溶性IFN-γ受体(SifnγR),能与IFN-γ结合,其亲和力高于IFN-γmAb,结果发现在NOD鼠中,Sifn-γR能使IL-2水平下降,IL-6水平增高,从而预防了T1DM的发生。Prudhomme等构建了重组IFN-γ受体基因表达质粒,肌注糖尿病鼠后,因抑制IFN-γ的作用而延缓了糖尿病的发展。Kanagawa等发现,将一种129鼠种带有破坏的IFN-γ受体基因的染色体片段转染给NOD鼠,可以抑制其自身免疫性糖尿病的发生。这种保护作用是由IFN-γ受体基因综合位点上的糖尿病保护基因诱导产生的。

TNF-α

TNF-α也是自身免疫研究的热点之一。Grewal等建立了在胰岛素Ⅱ启动子(RIP)调控下表达TNF-α的转基因NOD鼠模型,发现在此转基因鼠中,胰岛中TNF-α的表达可预防T1DM的发病。进一步的研究发现:胰岛中TNF-α的表达可通过降调节脾细胞对自身抗原的应答,调节自身反应性T细胞的分化,从而预防NOD鼠发生T1DM。

IL-4

在胰腺炎的初期,NOD鼠表现为胸腺细胞及外周T细胞低增殖反应,这与IL-4分泌减少有关。对2周龄的鼠每周3次腹腔注射IL-4,治疗10周可预防胰腺炎及T1DM的发病。其机制是通过调节自身反应性细胞向炎症部位的趋化及稳定胸腺、脾及胰岛中保护性Th2细胞实现的,因此,提示IL-4治疗可有利于CD4Th2的增殖,从而预防T1DM。有学者用逆转录病毒为载体构建IL-4核酸疫苗并体外转染糖尿病前期BB大鼠脾淋巴细胞,随后再将这些淋巴细胞注入3~4周龄BB大鼠的腹腔内,结果半数的大鼠未进展为糖尿病。Pauza等构建了一种转基因鼠模型,其T淋巴细胞可以持续表达IL-4特异性转录因子c-Maf。转基因鼠和糖尿病鼠的杂交后代,其糖尿病和胰岛炎的发生率明显降低。

一氧化氮(NO)

部分体外实验研究认为NO可能是细胞因子诱导的β细胞损伤的介质,在细胞因子作用下可诱导NO合成酶的表达。阻断NO合成酶的作用在一些动物模型中可预防T1DM的发生。

Hisafumi等将含有IL-12 P40基因的重组腺病毒表达载体转染给胰岛β细胞,并将其移植到糖尿病小鼠的肾被膜下,结果发现,胰岛炎和糖尿病发生延缓,IL-γ的产生减少。同样,用腺病毒为载体构建的IL-10核酸疫苗也可有效防止NOD小鼠发生糖尿病。此外,有研究对NOD小鼠肌肉注射转化生长因子(TGF)-β1核酸疫苗,可使IL-12 和IFN-γmRNA的表达受抑,IFN-γ/IL-4 mRNA的比率下降,也达到了减轻胰岛炎及降低糖尿病发病的目的。

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