胰岛β细胞在葡萄糖刺激下分泌胰岛素的功能

高葡萄糖钳夹技术

高葡萄糖钳夹技术(hyperglycemic clamp technique)目前,在各种检测方法中高糖钳夹试验被公认是评价胰岛β细胞功能的最精确的方法,可同时评估β细胞在葡萄糖刺激后胰岛素的分泌能力以及组织对胰岛素的敏感性。该方法是由De-Fronzo于1979年首先应用于人胰岛β细胞功能的检测。其原理是通过持续输注外源性葡萄糖,将血糖控制在需要的高糖水平,观察β细胞对葡萄糖的反应,从而评价胰岛β细胞功能。在持续的高糖刺激下,胰岛素的分泌呈现双相。第1时相指输入葡萄糖10分钟内胰岛素的分泌,峰值多在4~6分钟。在葡萄糖的刺激下,β细胞内储存有胰岛素的β颗粒迅速释放,循环中Ins浓度快速升高,以促进组织对葡萄糖的摄取,它主要反映β细胞的储备功能。由于β颗粒的数量是有限的,故随后的胰岛素分泌减少,但外源性葡萄糖的输注入为地造成高血糖状态可刺激β细胞继续合成和分泌胰岛素,使β细胞有机会显露其最大的胰岛素分泌能力。故第2时相胰岛素分泌逐渐平缓上升并与高糖持续时间保持一致。由于高糖钳夹试验使不同个体血糖升高的水平相同,且可定量的了解胰岛素的双相分泌,故能精确地评价胰岛β细胞的储备和分泌功能。

此外,当高糖钳夹达到稳态时,机体中利用葡萄糖的空间被充满,经校正葡萄糖空间值和尿糖值后,葡萄糖输注率被认为是机体的葡萄糖代谢率(M),同时稳态时胰岛素的分泌量最大且较稳定(I),故用M/I可评估胰岛素的敏感性,但在评估胰岛素敏感性方面,高糖钳夹不及葡萄糖钳夹技术准确。操作程序为在空腹静息状态下输注外源性葡萄糖,在限定的时间使血糖迅速达到高于空腹状态的水平(11mmol/L左右)。根据负反馈机制调整葡萄糖输注速率,维持此水平约2~3小时。根据输注葡萄糖10分钟内(0~10分钟)的胰岛素值可以了解胰岛素Ⅰ相分泌的状况。根据输注葡萄糖并维持高血糖稳定时的平均血胰岛素浓度来评价β细胞的最大胰岛素分泌量。高糖钳夹技术虽然精确,但操作复杂,需专门技术人员、输注泵及相应程序,费用高,因血糖平台值要高于基础值,故严重高血糖未控制时不宜应用。因此,它不适宜于大规模临床应用,仅用于一定个体的研究工作。

静脉葡萄糖耐量试验

静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)方法为在1~3分钟内静脉推注50%的葡萄糖溶液,剂量为300mg/kg,最多不超过25g,在注射后3小时内的相关时点频繁取血(共23~30次)。IVGTT的临床意义在于:①可了解高危个体尤其是可能发展为1型糖尿病(T1DM)的个体的胰岛β细胞功能。②在早期2型糖尿病(T2DM)患者中胰岛素第一相分泌缺乏,第二相仍正常,但到了病程后期第二分泌相也较低平。可用此试验来判断T2DM患者的病情。③定期的IVGTT可了解T2DM的自然病程。IVGTT操作相对简单,重复性较好,不受胃肠激素及口服葡萄糖所致的个体吸收不同等影响。可能出现的不适有发热、潮红等,因其未达到葡萄糖的稳态,在精确性方面不如高糖钳夹。常用的评估β细胞功能的方法是第一时相胰岛素分泌(acute insulin response,AIR)。AIR为在静脉葡萄糖耐量中测定的1~15分钟血浆胰岛素的峰值。

由静脉葡萄糖耐量试验,结合各种不同的数学模型,又延伸出若干种方法。

最小模型技术

最小模型技术(minimal model method,MMM)MMM是Bergman等在IVGTT基础上,根据数据的分辨性、合理性、最佳拟合度及统计学特征对8个胰岛素分泌动力学数学模型筛选出的最佳模型。因其选取参数最少,故称之为“最小模型”。最小模型技术利用多样本静脉葡萄糖耐量试验,在空腹12小时后进行测试,在0~2分钟时静脉快速注射50%葡萄糖液体(0. 3g/kg),在20分钟时静脉快速(1分钟内)注射胰岛素(0. 03U/ kg),从基础状态至注糖后180分钟,在30个左右的时点采集血样测量血糖和胰岛素值,借助Bergman-MINIMOD软件包同时计算胰岛素敏感性、胰岛素分泌能力、葡萄糖自身代谢和抑制肝糖输出效能,具有较强的实用价值。MMM较高糖钳夹技术操作简单,且接近生理状态,并与后者相关良好,但取血多,耗时长,计算相关数据需Bergman’s Minimal Model计算机软件包。由于MMM取血30次,次数较多,Steil、我国洪洁等用改良MMM,将抽血的样本数减少,发现样本减少至12次后,该法仍不失为较可靠的评估胰岛功能的工具。

持续静脉输注葡萄糖模型评估法

持续静脉输注葡萄糖模型评估法(continuous infusion of glucose with model assessment,CIGMA)Hosker等于1985年提出CIGMA。模拟生理性餐后葡萄糖刺激,建立数学模型,观察胰岛素动力学变化。提供了较MMM接近生理性的负荷。方法为基础状态下一侧以5mg/(kg·min)速度输注葡萄糖,另侧于-15、-10、-5及50、55、60分钟采血,测胰岛素/C肽。根据模型,计算相对β细胞功能值(B%,以35岁以下正常体重糖耐量正常者β细胞功能值为100%)。本法同高糖钳夹技术相关好,重复性较好,适合群体研究。局限性:

  1. 其数学模型假设肝、外周组织胰岛素抵抗程度相同且β细胞对刺激最大反应呈数量级减低;
  2. 对正常人敏感性较低;
  3. 模型须专门配备。Hermans等延时至120分钟,加测110、115、120分钟值,得出数据适于不同糖耐量人群,并认为优于MMM。

口服葡萄糖耐量试验(OGTT)

口服葡萄糖耐量试验(OGTT)此试验是筛选DM的最常用方法之一,亦可用于评价胰岛β细胞功能及葡萄糖代谢。将75g无水葡萄糖溶于250ml水中口服,测定空腹及糖负荷后30分钟、60分钟、2小时、3小时血糖及胰岛素浓度。

当患者不宜行OGTT时,可行标准馒头餐试验或混合餐试验。以标准馒头(富强粉制,100g)取代葡萄糖,10分钟内服完,余要求同OGTT。结果分析影响因素、适用范围类似OGTT。国外多行混合餐试验,根据受试者所需食物量及蛋白质、脂肪、糖比例制成混合餐,有人认为更接近生理状态。DCCT小组报道,混合餐后第90分钟C肽值<0. 2nmol/L,表明β细胞功能差;若为0. 2~0. 5nmol/L则需行强化胰岛素治疗。但本试验只是粗略评估方法,不同民族、地区的饮食习惯不同,标准餐难以统一。

OGTT较适合于流行病学研究,而对于精确测定单一个体β细胞功能尚存在一定限制。在应用OGTT来评价胰岛β细胞功能时,常常借助以下几个指标。

1)30分钟时胰岛素与葡萄糖净增值的比值(ΔI30/ΔG30,早期胰岛素分泌指数):可作为评价早期胰岛素分泌相的指标。该指标在IGT时就已经发生了改变,到糖尿病阶段则更加显著。

2)OGTT的胰岛素曲线下面积(INSAUC):作为评价2相分泌的指标。OGTT胰岛素曲线下面积按下式计算:INSAUC=0. 5×FINS+INS30+INS60+INS120+0. 5×INS180。计算胰岛素曲线下面积可判定胰岛β细胞功能,但是如果进行相对更准确的评估时,必须除外胰岛素抵抗的影响,所以在肥胖或胰岛素抵抗程度相似人群的个体间,如1型糖尿病患者之间、2型糖尿病患者之间、LADA患者之间,可用胰岛素曲线下面积来判定胰岛β细胞功能。需注意的是,因其只反映了胰岛素分泌数量,而没有反映胰岛素达峰时间,因而不能区分曲线下面积相同但达峰值不同的正常人和2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能的差异。

3)胰岛素峰值与基础值的比值(Ip/Io):正常人在糖负荷后胰岛素水平可比基础值升高6~8倍,低于5倍者提示已有胰岛β细胞功能损害,低于2倍者说明存在严重的胰岛β细胞受损。该方法相对可靠,可在临床工作中普遍采用。使用中需注意的是,以胰岛素升高水平来评估葡萄糖耐量减低人群的胰岛β细胞功能可能比葡萄糖耐量正常人群更好,因此,在评估不同糖耐量水平人群的胰岛β细胞功能时,是否采用该方法需仔细考虑。目前的胰岛素测定方法很难对高值做出准确的测定,所以单纯以绝对升高倍数判断要十分谨慎。

稳态模型评估法

稳态模型评估法(homeostasis model assessment,HOMA)由Hosker等提出,空腹稳态时,血糖及胰岛素相互作用反馈达到平衡。根据基础状态下,不同β细胞功能及胰岛素抵抗与空腹血糖(Glu)及胰岛素浓度(Ins)的关系,得出稳态模型胰岛素分泌指数Homa-β=20×Ins/(Glu -3. 5)。如简化可得B%=Ins/Glu(假定35岁以下正常体重糖耐量正常者β细胞功能是100%)。该公式仅涉及FINS及FPG水平,只需取一次空腹值,就能对胰岛素分泌情况作出大致的估计。因此,在临床工作中得以广泛应用,尤其值得称道的是在著名的2型糖尿病前瞻性研究UKPDS中用来评估胰岛β细胞功能的方法就是Homa指数。

Homa无需外界刺激即可评估β细胞功能,简便易行,但变异系数较高,适于人群筛查。应排除干扰因素,如应用3次基础血样均值排除胰岛素脉冲变化影响等。因为胰岛β细胞衰竭在葡萄糖负荷下才能充分暴露,而空腹状态只能部分的反映胰岛β细胞功能,因此该公式的缺点是容易高估胰岛β细胞功能,在使用中需予以注意。另外一个涉及胰岛素敏感性的公式:Homa-IR=FPG×FINS/22. 5,其在β细胞功能评估中可同时调整胰岛素的敏感性影响,使结果更接近于真实。

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