微量白蛋白尿的发生机制

微量白蛋白尿(microalbuminuria,简称MAU)是指尿中白蛋白浓度超过健康人的水平,但用常规试纸法不能检测到的低浓度白蛋白尿。尿微量白蛋白的测定,被称为20世纪80年代对糖尿病学的两大贡献之一。据美国1988~1994年进行的第三次全国营养调查(NHANESⅢ)资料表明,有32. 8%诊断为糖尿病的成年人具有微量白蛋白尿,并且尿白蛋白量以每年大约20%的速度增加。尿蛋白(包括白蛋白)是导致慢性肾脏疾病进行性加重的重要危险因素,早期发现并进行积极的干预,有助于延缓肾脏疾病的进展,减少终末期肾脏疾病的发生。

血液中的白蛋白要在终末尿中出现,需要经过肾小球的滤过和肾小管的重吸收与再分泌,这几个环节中的任意一环出现问题,均可以表现为白蛋白尿。但糖尿病造成的肾脏损害,早期主要影响肾小球的结构,同时检测尿中β2微球蛋白的水平,可以除外由于肾小管重吸收功能下降等所造成的白蛋白尿。

健康人尿中出现少量白蛋白尿的机制

肾小球的滤过屏障由机械屏障和电荷屏障构成。机械屏障由毛细血管内皮细胞、基底膜和脏层上皮细胞足突裂孔膜(slit diaphragm,简称SD)组成。基底膜中带负电荷的唾液酸和硫酸类肝素,以及足突表面所带的负电荷分子构成电荷屏障。由于上述滤过屏障的作用,分子量大于40~60kD的蛋白很少出现在原尿中。白蛋白是一种带负电荷的中大分子,分子量为69kD,正常情况下不容易通过肾小球的滤过屏障。由于运动及饮食的影响,以及肾小管的再分泌,正常人的尿液中偶尔也有少量蛋白,其成分为白蛋白、球蛋白及肾小管分泌的一些其他小分子量蛋白,但24小时总量不超过150mg,其中白蛋白不超过30mg。

DN时发生MAU的机制

DN时发生MAU的确切机制尚不完全清楚,目前公认白蛋白要通过肾小球滤过膜,需要肾小球跨膜压的增加,肾小球滤过膜孔径的改变,以及电荷屏障的损伤。任何致病因素,只要影响到这几个方面,就可能促成尿蛋白的产生。目前的研究表明可能有以下几个方面的因素参与这一过程。

血流动力学因素

肾脏血流动力学的改变发生在DN的早期,其核心是肾小球的高灌注、高滤过,以及由此造成的肾小球球内高压。糖尿病时,在高血糖、高酮体、高胰岛素血症、胰高血糖素、生长激素以及其他一些血管活性物质等因素的作用之下,肾小球的血液灌注量明显增加。其中,尤其重要的是血管紧张素Ⅱ(AⅡ)的作用。AⅡ在DN的发病过程中,除了产生血流动力学改变之外,还有非血流动力学损害作用。近年的研究表明,肾小球球内压的增高,一方面可以直接损伤毛细血管内皮细胞,另一方面通过对系膜细胞的牵张刺激,还可以通过蛋白激酶C途径激活蛋白激酶P38(MAPK 38),导致了转化生长因子β1及纤维连接蛋白的表达,后两者直接参与了肾小球的硬化与肾间质纤维化。

血管内皮细胞的损害

近年来的研究表明,长期高血糖造成血管内皮细胞以及平滑肌细胞内葡萄糖增加,增加的葡萄糖可以使得线粒体产生过量的氧化应急产物(ROS),同时灭活或减少过氧化氢酶与超氧化物歧化酶(SOD)。ROS通过以下几个途径造成内皮细胞的损害。①增加醛糖还原酶(RA)活性,使葡萄糖在细胞内通过多元醇途径转化为山梨醇,造成细胞内山梨醇的积聚;②从葡萄糖酵解途径中间产物,磷酸二羟丙酮和3磷酸甘油醛,合成二乙酰甘油(DAG),DAG可以活化蛋白激酶C(PKC),而PKC的活化可以导致一氧化氮合成酶(NOS)活性下降,导致内皮素1(ET-1)、TGF-β1等产生增加;③通过增加己糖激酶活性,促使6磷酸果糖转化为6磷酸葡萄糖胺,后者可与转录因子SP-1上的丝氨酸和苏氨酸残基发生糖基化反应,生成N乙酰葡萄糖氨类产物,这样可以减少SP-1的磷酸化,增加SP-1的活性,从而增加PAI-1与TGF-β1的产生;④促进蛋白质非酶糖基化产物的生成,如早期糖基化产物与晚期糖基化产物(AGE),肾小球结构蛋白(如细胞外基质等)的非酶糖基化,将会影响到内皮细胞的功能,同时影响到滤过膜的通透性。

一些生长因子及细胞因子

(如PDGF、EGF、TGF-β1、IGF-1等)对基底膜的影响 在高血糖以及高胰岛素血症等因素的作用之下,肾小球的系膜细胞、内皮细胞以及上皮细胞等固有细胞可以产生较多的细胞因子,如TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)等,这些细胞因子反过来可以刺激细胞产生细胞外基质,同时抑制细胞外基质的降解,造成细胞外基质成分在肾小球系膜区以及基底膜的积聚,使基底膜增厚,同时改变了基底膜网状结构孔径的大小,从而影响到滤过膜的通透性。此外,TGF-β1、CTGF等细胞因子还能够刺激间质成纤维细胞的生长,导致肾间质纤维化,造成肾脏的进一步损伤。

足细胞的损伤

近年来的研究表明,足细胞的损伤在糖尿病肾病的发生与进展中起到了非常重要的作用,这也是目前肾脏病领域的研究热点之一。研究表明,在高血糖的影响下,由于足细胞SD的结构蛋白发生改变,如Nephrin、CD2-AP等蛋白表达减少,结果破坏了SD结构的完整性,从而使得滤过膜对中大分子蛋白质物质的通透性明显增加。另外,研究还表明,在高血糖以及一些细胞因子的作用下,足细胞能够发生损伤、坏死/凋亡,以致脱落,造成局部基底膜的裸露,从而破坏了滤过膜结构的完整性,这在糖尿病肾病蛋白尿的发生中,也起到了非常重要的作用。

电荷屏障的损伤

在高血糖以及由此引起的蛋白质非酶糖基化产物等因素的作用下,肾小球滤过膜上带负电荷成分的物质,如硫酸类肝素、糖胺多糖类等物质的丢失增多,同时伴合成减少,导致肾小球电荷屏障的破坏,使得一些带负电荷的中小分子类物质可以通过,如白蛋白等。

其他一些易患因素:如遗传背景等,在糖尿病肾病蛋白尿的发生中也起到了一定的作用。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/6578.html

小程序

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学