糖尿病与骨代谢

糖尿病对骨代谢的影响主要是成骨细胞功能降低,骨形成减少与缓慢,而骨吸收则有正常、增加或降低三种报道,后者较为少见。多数学者认为糖尿病患者存在骨转换率(bone turn over)降低,导致骨量减少和骨质疏松。

Terada等进行了持续高葡萄糖对骨细胞功能影响的体外研究,持续7天暴露于高浓度与正常浓度葡萄糖相比较,高糖使人类成骨细胞MG-63的生长明显抑制,且呈剂量依赖性,这种高糖也使IGF-1刺激细胞生长的作用减弱,提示高糖可以明显损害成骨细胞的增生。Yoshida等进行了人类成骨细胞MG63在高浓度葡萄糖时对PTH和1,25 (OH)2D3反应性的研究,显示人PTH1~34引起成骨细胞MG-63的细胞内腺苷酸环化酶(cAMP)和细胞溶质的钙(Ca2+)立刻上升,呈现时间和剂量的依赖性,暴露于高糖浓度7天,这种反应被明显抑制,1,25(OH)2D3可刺激类成骨细胞MG-63分泌骨钙素(osteocalcin,BGP),呈现时间和剂量的依赖性,持续暴露于高糖浓度7天时,1,25 (OH)2D3的受体数量明显减少,使25(OH)2D3引起的、恒定的骨钙素mRNA水平降低,BGP的产生明显受抑制。因此,高葡萄糖浓度时,成骨细胞对PTH和1,25(OH)2D3这两种激活成骨细胞主要激素的反应性明显降低,这可能是糖尿病成骨细胞功能不足的主要原因。

动物实验的骨组织计量学研究结果显示糖尿病严重时,骨外形变小,骨表面缺少有活性的成骨细胞,骨基质的形成和矿化均受抑制,用骨基质生成加以校正,矿化率是正常的,糖尿病患者的骨组织计量学有骨形成减低。另糖尿病伴肾衰竭与无糖尿病的单纯肾衰竭患者相比较,骨形成、骨矿化和骨吸收参数都降低。

糖尿病长期高血糖,观察到有过多糖基化终产物(advanced glycosylation end products,AGEs)形成,胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的缺少。过多的AGE形成,造成生长因子黏附到骨组织的过程障碍及骨原始细胞分化受损,骨形成降低。AGE刺激破骨细胞骨吸收因子IL-6、肿瘤坏死因子的形成,从而促进破骨细胞前体转化为成熟的破骨细胞,破骨细胞活性增强,加速骨吸收。胰岛素缺乏导致三大物质代谢障碍,骨组织内糖蛋白和1型胶原合成减少;成骨细胞表面有胰岛素受体,成骨细胞数目减少,活性降低;cAMP合成增多,骨吸收增强,骨量丢失;骨钙素合成减少;胰岛素样生长因子(IGF-1)减少;体内1,25 (OH)2D3水平下降。

IGF-1作为一种多肽生长因子,多种组织均可产生;IGF-1作用于骨原细胞,刺激DNA合成,增加成骨细胞数目和活性,促进骨胶原基质的形成,抑制骨胶原的降解;调节骨吸收。高血糖抑制IGF-1的合成和释放,IGF-1减少;IGF-1缺乏(主要在T1DM),成骨细胞功能减退;成骨细胞增殖和分化受抑制;ALP活性下降。

胰岛素和IGF-1为促合成代谢激素,在膜内成骨过程中,胰岛素在成骨细胞的作用下刺激核苷酸的合成,促进细胞内氨基酸的蓄积。胰岛素缺乏导致骨胶原合成不足、骨矿化不良;胰岛素治疗使糖尿病动物血IGF-1水平恢复正常,促进骨胶原合成,增加骨钙沉积。

作为骨生化指标之一的骨钙素,为成骨细胞合成和分泌的一种非胶原蛋白,由49个氨基酸组成,它反映成骨细胞的功能和活性。在1型糖尿病的儿童、青少年和成人血BGP水平降低20%~30%左右,2型糖尿病患者血BGP水平也有降低,有报道其水平与饭后2小时血糖值呈反比,血BGP水平的降低也是成骨细胞活性降低的一个佐证。成骨细胞功能的降低可能直接取决于胰岛素的缺乏或者IGF-1浓度的减少,长期糖尿病BB大鼠的血IGF-1与BGP浓度呈显著正相关(r=0. 89)。成骨细胞上有胰岛素和IGF-1的受体,两者均可促进成骨细胞的功能与增殖,已证实胰岛素缺乏影响骨骼生长,使生长环的厚度变薄,而此种改变通过输注IGF-1可以得到纠正。Pietschmann(1988年)研究血肌酐值正常的1型和2型糖尿病患者血BGP、iPTH和25(OH)D3水平的改变。发现2型糖尿病患者血BGP、iPTH 和25(OH)D3水平均与年龄、性别相匹配的健康志愿者的对照组无显著差别;而2型糖尿病患者血BGP和25(OH)D3均较对照组有降低(分别P<0. 05和P<0. 01)。

1型和2型糖尿病患者又分为伴有和不伴有眼底和(或)肾脏并发症的两个亚组,1型糖尿病伴有眼底或肾脏并发症者,血BGP水平降低;而2型糖尿病患者伴有眼底和(或)肾脏并发症者与不伴有眼底或肾脏并发症者相比较,前者存在BGP和血25(OH)D3值降低,血iPTH水平升高。作者指出在1型糖尿病患者伴有眼底或肾脏并发症者有血BGP的降低,2型糖尿病患者有维生素D缺乏和骨形成的降低。国内李氏报道成骨指标BGP在2型糖尿病(T2DM)绝经后骨质疏松女性(n=42)、T2DM (n=42)、非DM绝经后骨质疏松(n=39)和对照组(n=38)分别为4. 7μg/L±0. 8μg/L、5. 1μg/L±0. 9μg/L、5. 8μg/L±1. 4μg/L和7. 0μg/L±0. 3μg/L,T2DM绝经后骨质疏松组的血BGP水平低于对照组,较T2DM组和非DM绝经后骨质疏松组也明显降低。骨吸收指标尿脱氧吡啶啉分别为30±1、28±2、31±1和24±1pg/ ml,T2DM+绝经后骨质疏松组有升高,较T2DM组也有明显升高,说明T2DM+绝经后骨质疏松妇女骨形成降低,骨吸收有所增加,呈现低转换型骨质疏松症。但亦有持不同意见的。

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