药物对糖代谢影响的临床评价方法

体内葡萄糖代谢受许多因素的影响,有生理性和非生理性因素。血糖稳态的调控在很大程度上取决于胰岛素分泌的反应性、分泌水平及其生物学作用,即靶器官、靶组织及靶细胞对胰岛素的敏感性。胰岛素主要的生理效应包括葡萄糖的摄取及代谢(糖的氧化及贮存),促进蛋白质合成,促进脂肪合成,控制糖异生,抑制脂肪分解及抑制酮体的生成。

正常时,供应胰腺血液中的葡萄糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要因素,胰岛内β细胞对静脉注射后葡萄糖浓度增高的刺激反应为双相性。最初在五分钟内有一快速分泌相——第一时相,此时呈尖锐高峰曲线,随后有一缓慢的释放为第二时相。第一时相反应胰岛β细胞贮存颗粒中胰岛素的分泌能力,约3~5分钟达最高峰,持续5~10分钟后下降,这一时相与空腹血糖及葡萄糖耐量的关系密切,反映出胰岛β细胞的贮备功能。葡萄糖进入细胞后的代谢产物为6-磷酸葡萄糖和磷酸烯醇式丙酮酸,均可激活蛋白激酶,维持和增强胰岛素分泌,兴奋第二时期,主要反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌水平。

胰岛素的正常分泌所产生的生物学效应较低,不能满足机体需要就可以出现高胰岛素血症及其他代谢异常,表现为胰岛素抵抗状态,进一步发展可以转化为葡萄糖耐量异常甚至糖尿病。

目前临床上使用的药物种类很多,医生和患者都越来越关注某一种药物短期或长期使用所产生的副作用,其中包括其对血糖、血脂等代谢水平的影响。除了一般常用的空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂等项目的检测手段外,还有一些其他的方法能更准确和客观地反映胰岛β细胞的分泌功能、胰岛素的敏感性及糖代谢的情况。

葡萄糖耐量试验(OGTT)

临床上常使用空腹和餐后2小时血糖、胰岛素和C肽水平来评价胰岛β细胞分泌功能及胰岛素的敏感性。尤其是空腹血糖、胰岛素水平被广泛用于流行病等大规模研究,但其明显缺陷是片面性、不完整性。因而OGTT试验包括了胰岛素分泌的反应性及基本过程,是反映胰岛β细胞功能及间接反映胰岛素敏感性的一项较好的指标。但是其不足之处是:①药物因素或糖尿病胰岛β细胞分泌功能受到直接影响时,胰岛素水平就不能客观地反映胰岛素的敏感性;②外周组织对胰岛素的敏感性可以影响血糖,而血糖水平又以改变胰岛素的释放,因此较难鉴别胰岛β细胞本身和胰外因素。

静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)

经典的方法是通过静脉输注葡萄糖观察胰岛素分泌的不同时相,并根据血糖值推算葡萄糖的清除率(K值),但缺点是不能鉴别胰岛素分泌与胰岛素作用。

Bergman等人进行了改进,采用“微小模式”或称FIVGTT(frequently sampled IVGTT)定量测定胰岛素的敏感性。静脉注射葡萄糖20分钟后,输注胰岛素或甲苯磺丁脲(tolbutamide)500mg,在180分钟内取血30次测定血糖及胰岛素水平,然后将结果用计算机软件动态分析胰岛素对血糖的作用。尽管方法复杂,但计算分析结果与其他方法相关性很好,能够比较客观地反映胰岛β细胞的分泌功能和外周组织对胰岛素的敏感性。

正常血糖高胰岛素血症钳夹试验

这种方法由Andres和DeFronzo最早建立,目前主要应用于临床研究,是反映机体胰岛素敏感性的金标准。通过血糖和胰岛素双路调节来维持血糖和胰岛素处于稳态水平,准确和客观地反映机体胰岛素敏感性。具体方法为持续静脉输注胰岛素[如1. 5mU/ (kg·min)]使血清胰岛素水平达到100μU/ml,同时静脉补充20%的葡萄糖,使血糖水平维持在5~6mmol/L。一般在2小时左右可以达到稳态,然后在30~40分钟内取得实验数据后计算胰岛素敏感性。此时葡萄糖的输注速度近似于机体对葡萄糖的清除率,即M值,单位为g葡萄糖/(kg· min)。整个过程约需3小时以上。

这种方法可以反映整个机体对胰岛素的敏感性。当然,还可以配合使用示踪剂标记的葡萄糖(tritiated或deuterated glucose)定量测定葡萄糖生成(glucose appearance,Ra)和葡萄糖清除(glucose disappearance,Rd),分别反映肝糖生成和外周组织对葡萄糖的利用。但缺点是费用昂贵,适合于科学研究,很难在临床上广泛使用。

胰岛素抑制试验(IST)

在持续输注葡萄糖和胰岛素时,通过药物抑制内源性胰岛素生成和其他拮抗激素(如胰高糖素和生长激素)。应用肾上腺素和普萘洛尔(但现在已被生长抑素或生长抑素类似物奥曲肽取代)抑制内源性胰岛素,使血糖和胰岛素水平逐步达到稳定的平台期,此时稳态血糖浓度(steady state plasma glucose concentration,SSPG)反映整体胰岛素敏感性。

稳态模型评价

(homeostasis model assessment,HOMA)1985年由Mathews等提出,用于评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)及β细胞功能。需做一次简化的75g葡萄糖耐量试验(OGTT)及胰岛素释放试验,采血样两次(空腹及服糖后两小时),分别测定两次血糖及血浆胰岛素水平,用公式计算胰岛素敏感性及β细胞分泌功能。公式为:

IR=FI×G/22. 5

β细胞功能=20×FI/G-3. 5

式中FI为空腹血浆胰岛素浓度,G为空腹血糖浓度。计算值均需经对数转换。

该法最大优点是方法简单。明显缺陷是胰岛素测定误差对结果影响较大。

国内李光伟曾提出测定空腹血糖(FPG)及空腹胰岛素(PINS)水平,然后按公式1 / (FINS×FPG)计算后再取自然对数,反映胰岛素敏感性。经与钳夹试验比较,相关性很好,比较适合在流行病学调查中使用。但缺点是糖尿病患者在高血糖时伴有胰岛β细胞内分泌功能受到抑制,因此不能客观地反映机体真正的胰岛素敏感性。

在以上的临床评价方法中,正常血糖高胰岛素血症钳夹技术至今仍是国际公认的定量准确、重复性好的反映胰岛素敏感性的金标准。但其缺点是操作复杂和费用昂贵。因此,应根据具体情况来选择最恰当的方法来测定胰岛β细胞功能及胰岛素的敏感性。

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