双胍类口服抗糖尿病药物(二甲双胍等)的作用、禁忌及副作用

双胍类抗糖尿病药物主要有苯乙双胍(降糖灵、DBI)、二甲双胍(盐酸二甲双胍、迪化糖锭、美迪康、格华止、降糖片)和丁双胍。目前临床上使用最多的是二甲双胍,由于苯乙双胍和丁双胍的副作用,现在临床上基本不用。

双胍类药物的作用机制

  1. 在肝细胞膜水平上,恢复胰岛素对腺苷环化酶的抑制能力,从而减少肝糖原异生,减少肝糖原的输出。
  2. 增加外周组织中胰岛素受体的数目和亲和力,使Try-K活性增强,降低胰岛素抵抗,增加外周组织对葡萄糖的摄出和利用。
  3. 抑制细胞氧化酶系统,增强周围组织对葡萄糖的无氧酵解代谢。
  4. 提高GLUT-4的转位(主要在肝脏、骨骼肌和脂肪细胞)。
  5. 减缓肠道对葡萄糖的吸收速率。

双胍类药物的作用特点

苯乙双胍(phenfomin,DBI):半衰期2~3小时,可持续4~6小时,每片25mg,每日25~150mg,分次口服。长期应用除有胃肠道反应外,还能使血乳酸升高及诱发乳酸性酸中毒(LA),尤其是老年人,故国外已禁用或淘汰。

二甲双胍(metformin,MET):半衰期1~5小时,持续6~8小时,诱发血乳酸升高及乳酸性酸中毒的机会较苯乙双胍明显减少,目前仍为双胍类降糖药的常用药物。

二甲双胍与磺脲类降糖药作用的不同在于:①二甲双胍不刺激胰岛素分泌,但血糖控制效果与磺脲类相似;②不引起体重增加,在肥胖者还能减轻体重;③单药治疗不引起低血糖;④能改善胰岛素抵抗,避免高胰岛素血症;⑤能改善脂肪代谢;⑥不经肝脏代谢,以原型由尿排泄,易于清除;⑦并能保护心血管免受损害;⑧二甲双胍继发性失效率与磺脲类相似;⑨UKPDS研究证实,二甲双胍可显著降低2型糖尿病患者的致死或非致死性心血管事件风险,并使全因死亡率、糖尿病相关死亡率、糖尿病相关终点发生率分别降低36%、42% 和32%。

适应证

  1. 肥胖的2型糖尿病患者在无肝、肾功能受损,缺氧性疾病等禁忌证的情况下首选。
  2. 使用磺脲类降糖药血糖仍未达到良好控制的2型糖尿病患者,可与其合用增强降糖效果。

禁忌证

  1. 肾功能损害 血清尿素氮和肌酐高于正常者,当服用双胍类药物时易引起该类药物的积聚而诱发乳酸性酸中毒。
  2. 肝功能损害 糖尿病患者伴有肝脏功能异常时,可使小肠产生的过多乳酸在肝脏代谢受阻,易产生血中乳酸增多或乳酸性酸中毒。
  3. 胃肠道伴有较严重疾病者,如:活动性消化性溃疡、长期消化不良、长期大便次数增多等。
  4. 糖尿病伴有急性并发症时。
  5. 孕妇 因为药物能通过胎盘易引起胎儿发生乳酸性酸中毒。
  6. 患者处于严重应激状态,如严重感染、大手术、急性心脑血管疾病等。
  7. 身体处于缺氧状态 如心、肺功能不全。因为双胍类药物可加重缺氧造成乳酸生成增加,引起乳酸性酸中毒。美国糖尿病学会(ADA)和欧洲心脏病学会/欧洲糖尿病研究学会(ESC/EASD)指南都指出心衰和严重心、肺疾病患者慎用二甲双胍。
  8. 既往有过乳酸中毒的患者。
  9. 高龄的2型糖尿病患者,年龄≥80岁。
  10. 维生素B12、叶酸、铁缺乏者。
  11. 酗酒和酒精中毒者 因为酒精能增强双胍类药的降血糖作用,并使血乳酸增高。
  12. 明显的视网膜病变,严重的高血压,也应禁忌。

副作用

一、消化系统:食欲减退、恶心、呕吐、腹部不适、胃肠平滑肌痉挛、腹泻、口中有金属味等。副作用的发生率与药物剂量有关。

二、乳酸增高及乳酸性酸中毒:苯乙双胍比二甲双胍发生乳酸性酸中毒多见。Bergman等报告1965~1977年苯乙双胍不良反应报告中,乳酸性酸中毒发生人数为50例,死亡人数是19例;由于出现严重的乳酸酸中毒,并由此造成死亡的发生率大约40%~50%。由于苯乙双胍出现严重的乳酸酸中毒,国外已于1978年11月15日退市;二甲双胍发生乳酸性酸中毒发生率为3/10万人/年,其死亡率也可高达50%。葡萄糖通过糖酵解后生成丙酮酸,丙酮酸在缺氧的情况下,由乳酸脱氢酶催化下转化为乳酸。在正常状态下乳酸产生量不多,对体内的酸碱度影响不大,但在运动和低氧的情况下,烟酰胺腺嘌呤核苷酸(NADH)蓄积,抑制了乙酰辅酶A的形成,使丙酮酸通过无氧代谢形成乳酸,乳酸在体内的产生量就要成倍上升,以致影响体内的酸碱代谢,重者可至乳酸性酸中毒。肾功能不全、心衰及严重心肺疾病、严重感染和手术、低血压和缺氧以及酗酒等都可以出现缺血、缺氧,导致体内乳酸蓄积,而出现酸中毒。

乳酸性酸中毒的临床表现和其他原因引起的代谢性酸中毒一样,患者常感全身倦怠、乏力、恶心、呕吐、厌食、腹痛、呼吸深快、进行性意识障碍、嗜睡,直至昏迷;还可伴有脱水、心动过速、低血压、循环衰竭、痉挛。通过血乳酸、动脉血pH、二氧化碳结合力、阴离子间隙、HCO3-、血丙酮酸等测定,可以确诊。主要诊断标准为:①血乳酸≥5mmol/L;②动脉血pH≤7. 35;③阴离子间隙>18mmol/L;④ HCO3-<10mmol/L;⑤CO2结合力降低;⑥丙酮酸增高,乳酸/丙酮酸≥30∶1。乳酸性酸中毒+糖尿病病史或符合糖尿病诊断标准,可诊断为糖尿病乳酸性酸中毒,通常血酮体一般不升高。双胍类药物引起乳酸性酸中毒的发生机制包括:增加葡萄糖在组织的利用,降低血糖;抑制肌细胞中微粒体膜的磷酸化作用,提高糖的无氧酵解;阻止肝细胞胞浆中丙酮进入微粒体,抑制肝脏和肌肉等组织摄取乳酸,导致乳酸增加;伴有肝、肾功能不全的糖尿病患者更易发生。

三、个别患者可出现皮疹

四、长期使用可能造成维生素B12吸收不良,二甲双胍治疗一年后,7%的患者出现血清B12水平降低,但极少引起贫血。

2型糖尿病应用双胍类抗糖尿病药物时的注意事项

  1. 尽量不用DBI,若使用时剂量<75mg/d。
  2. 有缺氧性疾病,如严重感染、严重心肺疾病、脑供血不足、冠心病、低血压、手术、酗酒、肾功能不全、贫血等慎用或不用。
  3. 由于二甲双胍主要以原形由肾脏排泄,故在肾功能减退时使用二甲双胍可在体内大量积聚,引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒发生的风险,因此肾功能障碍者禁用[血清肌酐水平男性≥132. 6μmol/L(1. 5mg/dl),女性≥123. 8μmol/L (1. 4mg/dl),肌酐清除率<60ml/min]。乳酸主要在肝脏进行有氧代谢,肝功能不全的患者可造成乳酸升高,为避免乳酸性酸中毒的发生,肝功能不全者应避免使用。由于二甲双胍在缺氧情况下容易诱发乳酸性酸中毒,因此ADA和EASD指南指出对于心衰和严重心肺疾病患者慎用二甲双胍。
  4. 宜餐前服药,若有胃肠道反应者,可在餐中或餐后服用。
  5. 有糖尿病急性并发症,如DKA、糖尿病高渗昏迷综合征、乳酸性酸中毒等禁用。
  6. 定期复查血乳酸浓度、尿酮体。
  7. 糖尿病患者使用血管内含碘造影剂时,肾脏负担增加,容易引起二甲双胍在体内蓄积,因此,在造影前及造影后48小时内暂停使用二甲双胍,并在肾功能再评估结果正常后,方可继续使用。心肺疾病和造影剂都容易诱发乳酸性酸中毒,因此,建议心内科冠状动脉造影前后48小时暂时停用二甲双胍。
  8. 手术时暂停使用二甲双胍,直到手术后48小时,肾功能和尿量恢复正常后,方可继续使用。
  9. 65岁以上老年患者慎用;年龄≥80岁的老年糖尿病患者,即使肌酐水平正常,由于其肌肉量减少,肌酐清除率低,所以也不宜使用二甲双胍。
  10. 不推荐孕妇使用,哺乳期妇女应慎用。
  11. 双胍类与呋塞米、西咪替丁合用可使其血药浓度增加;地高辛等可与二甲双胍竞争肾小管转运系统,两者合用时应密切监测肾功能;二甲双胍可增加华法令的抗凝倾向。当双胍类与上述药物合用时应该注意其副作用。

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