磺脲类口服抗糖尿病药物的作用机制、禁忌症及副作用

磺脲类(SU)药物的基本化学结构有两个特征性的活性基团,一个磺脲基团和一个苯甲酰基团(氯茴苯酸)以及两个辅基(R1和R2)(图A、B),其中磺脲基团和苯甲酰基团决定药物具有降低血糖作用,而两个辅基决定药物降糖作用的强度、作用时间和代谢途径的不同。

 图A 磺脲类磺脲基团

图A 磺脲类磺脲基团

 图B 苯甲酰基团(氯茴苯酸)

图B 苯甲酰基团(氯茴苯酸)

第1代磺脲类药物的R1为CH3·H2N或Cl,R2为CH3;第2代磺脲类药物中的格列本脲、格列美脲、格列吡嗪的R1为苯甲酰基团,格列齐特的R1为CH3

磺脲类口服降糖药物包括:第一代有甲苯磺丁脲(D860,tolbutamide)和氯磺丙脲(特泌胰,chlorpropamide,diabinese)等;第二代有格列本脲(优降糖,glibenclamide,glyburide)、格列齐特及其缓释剂(达美康,gliclazide)、格列喹酮(糖适平,gliquidone)、格列吡嗪及其控释剂(吡磺环己脲,glipizide)、格列美脲(也有称为第三代磺脲类,亚莫利,glimepiride)等。由于第一代SU的副作用而在临床上较少使用,目前临床上应用的基本上是第二代SU药物为主。

磺脲类药物的作用机制

一、刺激胰岛β细胞分泌胰岛素

近年来基础研究证实:在胰腺β细胞膜、心肌细胞膜及平滑肌细胞膜上均存在ATP敏感的钾通道(KATP)。KATP通道的生理学特点:通常在基线状态下,β细胞膜上的KATP通道保持开放;在进餐、葡萄糖刺激或使用磺脲类药物以后,KATP通道可以被关闭,KATP通道的关闭可以促进胰岛素的释放。在心肌细胞上,KATP通道通常是关闭的,在缺血、缺氧状态下会开放,目的是节省能量消耗,并会产生缺血预适应显现。在血管平滑肌细胞上,KATP通道通常也是关闭的,在缺血缺氧状态下会被开放,从而产生扩血管的效应。正常情况下,葡萄糖通过葡萄糖转运子-2(GLUT-2)的转运,在胰腺β细胞代谢产生ATP,而ATP水平的增加使KATP通道关闭,促使胰腺β细胞去极化,随之出现依赖性Ca2+通道开放,使Ca2+内流产生细胞内Ca2+浓度上升,促使细胞内胰岛素颗粒产生胞吐作用,刺激胰岛素分泌和释放(上图)。

 正常葡萄糖刺激胰岛素分泌示意图

正常葡萄糖刺激胰岛素分泌示意图

当使用SU药物时,SU与胰岛β细胞的磺脲受体(SUR1和SUR2A及SUR2B)结合,关闭KATP通道而刺激胰岛素的释放。KATP通道是SU受体以及内向整流通道(Kir 6. 2)的复合物,KATP通道由两个亚单位组成,包括Kir 6. 2亚基和SU受体亚基,前者是内向整流钾通道的组成之一(Kir 6. 2是分子量为43. 5kD的蛋白质)。不同组织中其KATP通道的Kir 6. 2亚基和SUR组成存在差异(下表)。目前认为SU关闭KATP通道有两种途径,包括依赖ATP的敏感性KATP通道和非依赖ATP的敏感性KATP通道(下图)。

不同组织器官ATP敏感的钾通道的分布

不同组织器官ATP敏感的钾通道的分布

 

磺脲类药物诱导的胰岛素分泌示意图

磺脲类药物诱导的胰岛素分泌示意图

二、增强外周组织对胰岛素的敏感性

近年来通过葡萄糖钳夹技术的研究结果显示,SU可使人体外周组织葡萄糖的利用率增加10%~52%(平均29%)。不同的SU可能具有不同程度的体内拟胰岛素作用,但是SU的胰外作用所需的浓度较高,在体内较难达到该浓度。新型SU制剂格列美脲除了能刺激胰腺β细胞分泌胰岛素外,还可增强外周组织对胰岛素的敏感性。

三、减少肝糖的输出

各种磺脲类药物的作用特点

各种不同磺脲类降糖药物的作用机制也不完全相同,其特点见下表。现将临床上常用的各种磺脲类药物的作用特点简述如下。

格列本脲(优降糖)

各种磺脲类抗糖尿病药物的作用特点

各种磺脲类抗糖尿病药物的作用特点

  1. 对胰岛β细胞表面的磺脲类受体具有高亲和力,该药与胰岛β细胞表面的SUR结合而关闭细胞表面的ATP敏感钾通道,从而抑制胰岛β细胞K向细胞内流入,产生胞浆内膜面去极化,使细胞膜Ca2+通道开放并使其内流,当胰岛β细胞内Ca2+升高时,作为第二信使激活胰岛β细胞的胞吐现象,促使细胞内胰岛素颗粒形成及释放胰岛素入周围血循环;
  2. 格列本脲可增加糖原合成酶的活性,促使肝糖原的合成;
  3. 抑制磷酸酶α的活性,从而抑制糖原分解;
  4. 通过减少α激酶的活性而减少糖的异生,促进糖的分解;
  5. 能够加强胰岛素刺激外周组织对葡萄糖的摄取和利用;
  6. 格列本脲还能抑制血小板的黏附力和聚集,可减少糖尿病患者的血管并发症;
  7. 格列本脲属于长效作用的磺脲类药物,能引起延迟的单相胰岛素释放,胰岛素峰值出现比较晚,而且胰岛素长时间保持高水平,虽然其血浆半寿期为1~2小时,但降血糖作用能维持24小时。

格列吡嗪(美吡哒)

及其控释剂(瑞易宁)

  1. 主要的作用与格列本脲一样,也是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增多;但其作用时间较格列本脲短,发生低血糖的风险也较少;
  2. 通过增强胰岛素的外周作用,加强胰岛素与受体的结合能力及组织对胰岛素的敏感性,从而增加周围组织对葡萄糖的利用,这可能是通过增加胰岛素受体的数目和受体后效应而发挥作用;
  3. 还能抑制血小板聚集,增加纤维蛋白的溶解活性,减少血管受损及微血管阻塞的危险。

格列吡嗪控释剂(瑞易宁)是采用先进的“胃肠道治疗系统(GITS)”控释技术,药物最外层是只容许水分子通过的半透膜,其表面有经精确计算的激光打孔;药物内核分为上、下两层,下层为没有药理活性的聚合物推动层,上层为格列吡嗪药物层;当药物进入胃肠道后,其水分子透过下层半透膜的聚合物吸水膨胀,向上产生推动力,于是药物经激光微孔不断匀速释放出来。服用2~4小时后活化,8小时(4~12小时)内相对稳定释放,服药16小时后完成释放,服药后血药浓度平稳,近似“0级”药动学特征,其药物浓度全天都保持在相对较低的水平,仅在每次进餐后血糖升高时会诱导出一个适合餐后高血糖需要的胰岛素分泌。药物释药过程中不受胃肠道pH值、胃肠蠕动及胃内环境因素影响。

这一特点使药物在两次服药之间匀速地释放,可全天保持稳定的血药有效浓度,从而达到既可控制空腹血糖,又能降低餐后血糖,还可减少低血糖发生的风险。长期应用体重增加也不明显。释放完活性药物的药片经过胃肠道将以完整药片的形式随粪便排出体外。上海瑞金医院报道了60例2型糖尿病患者,随机分为格列吡嗪控释剂和格列吡嗪普通片治疗3个月的结果显示,每日一次格列吡嗪控释剂治疗3个月后,无论是餐后血糖还是空腹血糖都得到了有效的控制,降低幅度最大超过40mg/dl,糖化血红蛋白也得到显著改善,其疗效与格列吡嗪普通片相似。每天一次服用格列吡嗪控释剂,为2型糖尿病患者提供了全程血糖控制;此外,格列吡嗪控释剂具有良好的安全性,包括减少了极低的低血糖发生率以及长期使用不引起体重增加;每天服用一次也给患者带来了方便,提高了患者对治疗的顺应性。

格列齐特(达美康)及其缓释片

  1. 具有恢复胰岛素早期时相分泌的作用,但不引起胰岛素晚期时相的过度分泌,能在适当的时间分泌适量的胰岛素,这样既能有效的控制高血糖,又避免了高胰岛素血症,从而减少了由于高胰岛素血症引起的体重增加、低血糖及大血管并发症的危险性;
  2. 格列齐特还能通过胰岛素增加肌糖原合成酶活性及脂肪组织的葡萄糖转运作用,使肝葡萄糖的生成减少,外周组织对葡萄糖的摄取和储存增强;
  3. 该药可增强胰岛素的敏感性,减轻胰岛素抵抗;
  4. 格列齐特还能清除自由基,增加超氧化歧化酶的活性,降低脂质过氧化;
  5. 格列齐特还可恢复前列腺素的平衡,减少血小板的聚集。并能改善血管壁中纤溶酶的活性,使纤维蛋白溶解正常化,使血液黏稠度降低,有效减少微血栓形成的风险而可延缓糖尿病视网膜病变的进展;
  6. 格列齐特也能降低血清总胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸的含量,改善糖尿病患者的脂质代谢紊乱,减轻体重,降低大血管病变发生的危险性。格列齐特缓释剂每天服用1~2次,可提高患者对治疗的顺应性,从而更好地控制高血糖。

格列喹酮(糖适平 )

该药与其他磺脲类药物作用机制相同,其特点有:

  1. 刺激胰岛β细胞释放胰岛素:胰岛β细胞上有磺脲类药物受体,受体与细胞膜上ATP依赖型钾离子通道密切相关,该类药物通过关闭ATP-依赖型钾离子通道使细胞去极化,促进钙离子内流增加,使含有胰岛素的小囊胞向β细胞表面移动并释放胰岛素。但是不同于格列本脲的是格列喹酮能刺激胰岛素迅速的双向释放,其血浆半寿期1. 3~1. 5小时,以后胰岛素的水平便很快下降,降低血糖作用能维持8小时,属于短效作用的磺脲类药物;
  2. 可以增加胰岛β细胞对葡萄糖等的敏感性;
  3. 还具有胰外作用,可提高胰岛素受体的结合力,改善受体后的效应,增加周围组织对胰岛素的敏感性,提高对葡萄糖摄取能力;
  4. 抑制肝脏产生葡萄糖,促进肝糖原的合成,使其降解减少,对空腹血糖也具有好的降低作用;
  5. 格列喹酮最大的优势是由于该药的分子量及化学结构有别于其他SU,使得它在肝脏中代谢并经过肝脏、胆汁排出其代谢产物,仅有5%从尿中排出,但如果患者有胆汁滞留时从尿中排出可高达40%。因此,对已有肾功能受损而肝功能良好的2型糖尿病患者而又不愿意注射胰岛素时,可作为一种适合首先选择的药物。

格列美脲(亚莫利)

格列美脲是一种新型的磺脲类降糖药物,它与传统的SU不同,具有其独有的特点。

一、尽管格列美脲也是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,但它与传统磺脲类药物的作用位点不同,格列美脲是与胰腺β细胞膜上的磺脲类受体的65kD亚单位相结合,而传统的磺脲类药物则与磺脲类受体140kD亚单位相结合。由于格列美脲与低分子的SUR结合的这一不同特点,导致其与受体结合与解离的速度和传统磺酰脲类不同,与格列本脲比较,格列美脲与受体的结合与解离速度均显著快于格列本脲。与受体结合快,使得格列美脲可以快速地释放胰岛素,降低餐后血糖;与受体解离快,则使格列美脲与受体刺激胰腺β细胞释放胰岛素的时间缩短了,这样就减少了胰岛素的释放,大大降低了临床上低血糖事件发生的危险。同时有研究报告,格列美脲可促使胰岛素分泌的第1和第2时相平均升高幅度明显增加,从而可能延缓胰腺β细胞的功能的衰竭。格列美脲在促胰岛素分泌作用方面还具有其特殊性,它的生理性胰岛素分泌是依赖于血中葡萄糖的浓度,当葡萄糖浓度增加时会引起格列美脲浓度增加而促使胰岛素分泌和输出显著增加(放大2~3倍);当葡萄糖浓度低时,格列美脲引起的胰岛素分泌则相应减少。即使增加格列美脲浓度,胰岛素分泌也没有显著增加。这也就可以解释为什么格列美脲较其他磺脲类药物较少发生低血糖反应。

二、除了促胰岛素分泌作用外,格列美脲还有胰腺以外的降血糖作用,或称为非胰岛素依赖的降糖作用,其中包括增强周围组织对胰岛素敏感性等。格列美脲可以通过诱导GLUT-4去磷酸化,提高其在细胞膜上的表达。有研究表明,在正常细胞,格列美脲使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加3~3. 5倍,提高胰岛素敏感性的作用,从而增加葡萄糖转运,增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取;格列美脲可能通过作用于PI-3激酶产生改善胰岛素敏感性;有研究发现,格列美脲治疗8周后脂联素水平、葡萄糖代谢清除率显著增加,肿瘤坏死因子α水平显著降低,从而减低了胰岛素抵抗;不同的磺脲类药物在达到相同降糖效果时,格列美脲所需的胰岛素最少,PI/BG值最小,提示其在磺脲类药中节省胰岛素释放的作用最强的。

三、格列美脲的药代动力学特点是口服后可被完全吸收,入血液循环与血浆蛋白结合高达99%,游离血药浓度仅为1%左右,随着血糖水平而不断释放发挥作用。服用单剂后达峰时间约为2. 5小时,半衰期为5~8小时,长期服用后半衰期更长,代谢主要通过肝脏进行,主要的代谢产物是环己基羟甲基衍生物(M1)和羧基衍生物(M2)。M1可以进一步代谢为M2,M1和M2均无降糖活性,通过肝、肾双通道排泄,58%出现在尿中,35%出现在粪中,肝、肾双通道排泄的特点提高了肝、肾功能不全患者服用格列美脲的安全性。不受进餐时间影响,餐前即刻或餐中服用的降糖疗效没有显著差异。研究表明,在斋月期间服用格列美脲仍安全有效,可控制全天的血糖水平比较稳定。每天只需要服用1次,且不受进餐时间影响,大大方便了患者,从而提高了治疗的顺应性。

该药对单纯饮食调节和运动治疗后血糖控制仍不理想者或对降糖药物失效的2型糖尿病患者,可选用格列美脲单独或与胰岛素联合治疗可取得较好的疗效。格列美脲使用的起始剂量为1~2mg/d,与早餐同服。1~2周后根据血糖水平可将剂量调整至1~4mg/d,最大剂量为6~8mg/d,维持剂量为1~4mg/d。

磺脲类药物的适应证

  1. 经饮食调整结合运动疗法1~2个月后血糖控制仍不理想的非肥胖的2型糖尿病患者可作为首选。临床上选择该类药物的原则包括:①老年患者或餐后血糖升高为主者,宜选用短效类制剂,如:格列吡嗪、格列喹酮等;②轻、中度肾功能不全患者可选用格列喹酮;③病程较长,空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中-长效类药物,如:格列齐特缓释片、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂等。
  2. 与双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用治疗2型糖尿病。
  3. 胰岛素治疗效果不佳的糖尿病患者,加服磺脲类药物也可能有一定的疗效。
  4. 使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时,可以合并使用双胍类、α糖苷酶抑制剂、胰岛素、噻唑烷二酮类。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物。

禁忌证

  1. Ⅰ型糖尿病患者不可单独使用。
  2. 严重肝、肾功能不全,合并心、脑、眼等并发症者。
  3. 孕妇和哺乳期的妇女。
  4. 严重急性感染、大手术、创伤等应激状态。
  5. 糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗昏迷综合征的患者。
  6. 对该类药物继发失效者。
  7. 磺脲类药物过敏者。
  8. 不推荐儿童糖尿病患者使用。

副作用

  1. 低血糖反应:多见于应用长效作用磺脲类制剂(如优降糖)的患者,其他药物剂量较大时也可发生。
  2. 消化道反应:如上腹部不适、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、胆汁淤积性黄疸、肝功能异常等。
  3. 过敏反应:如荨麻疹、皮肤出现红斑、剥脱性皮炎等。
  4. 骨髓抑制:个别患者可出现白细胞减少、血小板减少、贫血、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血。
  5. 神经系统反应:可有头晕、神经痛、多发性神经炎。
  6. 体重增加:长期使用磺脲类药物过程中可出现体重增加,临床研究显示格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重不明显或较其他二代磺脲类药物低。
  7. 可导致抗利尿激素不适当分泌,引起低钠血症和水钠滞留,可见于氯磺丙脲。

服用磺脲类抗糖尿病药物的注意事项

  1. 一般在餐前15~30分钟服药。
  2. 首次服用该类药物的患者,应选择作用时间较短的药物。
  3. 开始服用宜从小剂量开始。
  4. 老年人使用磺脲类药物的剂量要根据病情酌情调整。
  5. 当血糖很高时,由于高血糖对胰岛β细胞的毒性作用,一般需观察7~10天再调整药物剂量。
  6. 磺脲类药物降糖效果欠佳时,可与双胍类或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用而加强其降糖效果。
  7. 其他药物对磺脲类降糖药物疗效的影响增强SU降糖作用的药物有保泰松、双香豆素抗凝血制剂、消炎痛、丙磺舒、水杨酸类、单胺氧化酶抑制剂等。普萘洛尔可使糖尿病患者对低血糖反应不敏感及低血糖症状不明显。使血糖升高的药物有噻嗪类利尿剂、糖类皮质激素、胰高血糖素、女性避孕药物、降钙素、甲状腺激素、一些三环类抗抑郁药物等。
  8. 磺脲类药物继发性失效的患者不要再使用。
  9. 防止低血糖的发生。

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