糖尿病的双胍类降糖药治疗

双胍类(biguanides)降糖药物有苯乙双胍(phenformin,降糖灵)和二甲双胍(metformin),其结构见下图。苯乙双胍由于乳酸酸中毒的发生率高,目前已被淘汰。现在,临床上主要应用二甲双胍。市售的盐酸二甲双胍、格华止、美迪康、迪化糖锭、君力达和甲福明等的成分都是二甲双胍。口服二甲双胍0.5~1.5mg的绝对生物利用度50%~60%,2小时血浓度达峰值,血浆半衰期1.5~4.5小时,不与血浆蛋白结合,分布广泛,但小肠细胞的浓度高。二甲双胍和苯乙双胍的药代动力学差别见下表。

 常用双胍类药物的分子结构

常用双胍类药物的分子结构

二甲双胍和苯乙双胍的比较

二甲双胍和苯乙双胍的比较

注:*最大疗效常在日剂量2g/d时,肥胖和血脂紊乱的T2DM患者可见体重的显著减轻

双胍类抑制肝糖输出并促进组织糖利用

作用靶点

二甲双胍作用的分子靶点主要是一磷酸腺苷(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK),AMPK参与体内很多代谢过程,并且在很多环节上都发挥着重要的作用。有研究显示,随着二甲双胍剂量的增加,离体肝细胞上AMPK的活性增加,而且活性几乎接近所谓的最大的刺激剂量。另1项研究发现,二甲双胍在骨骼肌上也同样有这样的作用,它可刺激骨骼肌上AMPK的活性。在生化反应过程中,AMPK被激活之后,可以使脂肪组织中激素敏感性脂肪酶的活性降低,使得肝脏上一些酶的表达降低,同时AMPK也可作用于肌肉组织,使葡萄糖的转运增强,最终发挥降低非酯化脂肪酸、降低血脂和降低血糖的作用(下图)。

 二甲双胍通过AMPK的作用机制

二甲双胍通过AMPK的作用机制

抑制肝糖产生和输出

肝糖产生过多和肝糖异生是T2DM血糖升高的主要原因。长期高血糖可以通过诱导肝脏线粒体超氧化物生成,肝脏糖异生的磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶mRNA表达增加导致肝脏葡萄糖输出增加。二甲双胍抑制肝糖输出的机制是使糖原异生和糖原分解降低,部分可能通过减少脂肪酸和脂质氧化来实现。这种作用可能还依赖于较低浓度的胰岛素存在。

促进外周组织利用葡萄糖

尤其是骨骼肌是二甲双胍增加胰岛素介导的葡萄糖利用的主要部位,当餐后血糖升高时,二甲双胍可增加骨骼肌对葡萄糖的摄取并加速葡萄糖的氧化代谢,降低血糖。

抑制脂肪分解

二甲双胍可抑制脂肪分解,降低极低密度脂蛋白-胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、三酰甘油和FFA,抑制肠道羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)和胆固醇酰基转移酶活性,抑制肠道胆固醇的生物合成和贮存。

减轻胰岛素抵抗

二甲双胍可显著增加胰岛素受体的数量和亲和力,改善肌肉和脂肪的组织酪氨酸激酶的活性,进一步改善这些组织的胰岛素敏感性。高胰岛素血症、高血糖产生的糖毒性和高脂血症产生的脂毒性是引起IR抵抗的重要因素,二甲双胍在降低血糖和降血脂的同时不引起胰岛素分泌,能改善IR。

抑制食欲和减少肠道糖吸收

二甲双胍的作用机制还有抑制食欲,减少肠道糖的吸收。总结二甲双胍的作用机制:从程度上看,二甲双胍对脂肪分解的作用比较弱,对肌肉摄取葡萄糖的作用也比较弱,它最主要的作用还是抑制肝糖输出,从而降低空腹血糖。

双胍类不引起低血糖/高胰岛素血症/体重增加

二甲双胍口服后主要在小肠吸收,一般在6小时内吸收完全,在血浆内不与蛋白质结合,达峰时间为1~2小时,半衰期为4~8小时,生物利用度为50%~60%。摄食可延缓二甲双胍在消化道的吸收,吸收后它可迅速分布到体内各组织。其在胃肠浓度最高,而在肝肾浓度最低,不为肝脏所降解,而由肾小管主动排泄,大约90%经肾在24小时内排出。肾功能减退时,半衰期可明显延长。

二甲双胍的作用在于:

  1. 不刺激胰岛素分泌,主要作用于胰外组织,单用不会引起低血糖,且能改善IR,避免高胰岛素血症,在降低血糖的同时对β细胞又起保护作用;
  2. 不引起体重增加,肥胖者还能减轻体重;
  3. 改善脂代谢,降低血脂,增进微循环,延缓和改善血管并发症。UKPDS研究显示,二甲双胍治疗组较一般治疗组心肌梗死发生率降低了39%,卒中发生率降低了40%;
  4. 二甲双胍降低三酰甘油和非酯化脂肪酸的作用还可以减少对β细胞的脂毒性。二甲双胍优良的作用特点,使其成为T2DM最常用的药物之一,尤其是伴IR的肥胖T2DM患者,可使胰岛素的敏感性增加20%~30%。

一般禁忌证包括:

  1. 1型糖尿病;
  2. 酮症酸中毒、非酮症高渗昏迷和乳酸酸中毒等急性并发症者;
  3. 严重肝肾功能不全者,严重贫血、缺氧、心力衰竭、酗酒和慢性严重肝脏病等,其理由是担心二甲双胍会引起或加重乳酸酸中毒,但目前仍缺乏充分的对照研究依据;
  4. 感染和手术等应激情况,严重高血压、明显的视网膜病和进食过少的患者;
  5. 妊娠、哺乳期妇女和80岁以上者;
  6. 近期有上消化道出血者;
  7. 使用血管造影剂和强抗凝剂(如华法林)前后48小时内;
  8. 血液系统疾病,特别是大细胞性贫血和溶血性贫血患者;⑨线粒体基因突变性糖尿病也不宜使用。

双胍类的非降糖作用值得关注

抗动脉粥样硬化和抗血栓

葡萄糖毒性的氧化应激对组织产生的损害主要与多元醇通路、蛋白激酶C(PKC)通路、晚期糖基化终末产物(AGEs)通路和氨基已糖通路等代谢通路有关。双胍类药物可针对性地作用这些通路,减轻氧化应激对组织的损伤。二甲双胍的结构与AGEs的强力抑制剂氨基胍相似,可抑制AGEs的生成与堆积。双胍类药物对血管内皮具有保护作用,如改善内皮介导的舒张功能、抑制单核细胞的黏附、降低黏附分子、C反应蛋白和纤维蛋白原的水平,抑制单核细胞向巨噬细胞分化,抑制脂质沉积和滑肌细胞增殖,减少心脏终点事件。双胍类药物降低凝血因子Ⅶ、凝血因子 、PAI-1和C反应蛋白水平,抑制纤维蛋白原交联和血小板聚集,纠正血液高黏高凝状态。

纠正血脂谱异常

二甲双胍能改善糖尿病患者的脂代谢异常:减少脂肪氧化10%~30%,降低游离脂肪酸、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白与Lp(a)和甘油三酯水平,升高高密度脂蛋白,有利于糖尿病合并大血管并发症者减少心脑血管疾病的终点事件。双胍类药物降低FFA,改善机体对胰岛素的敏感性和β细胞分泌功能。

抗氧化

二甲双胍对高糖诱导的PKCβ2通路活化有抑制作用,可使血浆抗氧化活性增高4倍;通过降低AGEs前体甲基乙二醛生成,避免高血糖对血管内皮的损伤,但其抗氧化作用的机制仍不清楚。

降低血压与心率

糖尿病时胰岛素传递信号异常,导致血管收缩增强,引起高血压。正常时胰岛素通过PI-3激酶通路激活NO合酶,升高平滑肌细胞上钠泵活性及葡萄糖穿膜转运能力,当胰岛素的舒张血管作用受损时,NO的血管扩张作用受损,增加平滑肌细胞钙离子内流,损害血压升高时的血管舒张功能。二甲双胍对人血压无直接影响,但能刺激钠泵活性,增加乳酸生成,具有中枢抗高血压和抑制肾交感神经作用,有助于降低糖尿病相关的死亡率。

治疗多囊卵巢综合征

二甲双胍是胰岛素增敏剂,近年来临床用于治疗多囊卵巢综合征(PCOS)获得良好的效果。二甲双胍降低患者血中的胰岛素,改善胰岛素抵抗,降低睾酮水平,使雌二醇水平上升,月经恢复。罗格列酮和二甲双胍均可改善PCOS的男性化症状,似乎二甲双胍更多的是纠正高雄性激素血症,而罗格列酮对高胰岛素血症与胰岛素抵抗更有效。

其他作用

AMPK是一种能量感知分子,二甲双胍通过提高胰岛素受体酪氨酸激酶的活性、增加GLUT4的数目和活性和增强糖原合酶的活性等多重作用机制增加周围组织的胰岛素敏感性。二甲双胍还能改善葡萄糖非氧化代谢通路,增加周围组织胰岛素介导的葡萄糖利用。AMPK可能有心脏保护作用,二甲双胍可明显缩小动物模型心肌梗死的面积。近年来发现,糖尿病患者口服二甲双胍时乳腺癌发病率很低,二甲双胍可以减少糖尿病患者罹患癌症的风险。

新确诊患者在生活方式干预时应用双胍类治疗

2005年发表的国际糖尿病联盟(IDF)全球T2DM临床指南中推荐,新诊断的T2DM患者第1步应进行教育和生活方式干预,无效时即可接受口服降糖药物治疗。在这些药物中,无论对于超重还是正常体重的患者,除非存在双胍类药物的禁忌证,患者从起始就应使用。2006年,欧洲糖尿病研究会(EASD)和美国糖尿病学会(ADA)共同发布了T2DM治疗新共识,将二甲双胍的使用时间进一步提前,建议新确诊的糖尿病患者应当在采取生活方式干预的同时应用二甲双胍。最新版的ADA指南推荐患者被诊断为糖尿病后应立即开始生活方式干预和二甲双胍治疗,在此基础上,如果HbA1c≥7%,则可分别加用基础胰岛素、磺脲类药物和格列酮类药物。

二甲双胍除了具有良好的降糖作用外,其最大的优势在于降低T2DM患者心血管并发症。在UKPDS试验中,接受二甲双胍强化治疗的患者除了降低42%的糖尿病相关死亡外,还可降低39%的心肌梗死风险和41%的卒中风险。二甲双胍可以减轻体重,改善胰岛素敏感性。

适应证

双胍类药物主要适用于下列情况:①肥胖T2DM患者经饮食和运动治疗后,血糖控制不佳者,可作为首选药物;②非肥胖T2DM患者与磺脲类或α-葡萄糖苷酶抑制剂合用可增强降糖效果;③接受胰岛素治疗的糖尿病患者(包括T1DM、T2DM和一些特殊类型的糖尿病),血糖波动大或胰岛素用量大,有IR者可合用双胍类药物;④可用于治疗肥胖的非糖尿病患者及多囊卵巢综合征患者;⑤IGT或IFG者,使用双胍类药物可防止和延缓其发展为糖尿病,已被糖尿病预防项目研究(diabetes prevention program,DPP)证实;⑥青少年T2DM,尤其是肥胖和超重者。

常用种类及用法

二甲双胍开始宜小剂量,250mg,每日2次,餐前或餐后口服。1~3天后,加至250mg,每日3次,如无特殊反应,可逐渐加到500mg,每日2~3次,或850mg,每日2次。以后视病情调整剂量。最小有效量约为500mg,在500~3000mg的剂量范围内有效,最佳控制血糖的剂量为2000mg,见下表。

常用双胍类药物的比较

常用双胍类药物的比较

二甲双胍常规用药从250~500mg,3次/d开始,最大不超过2500mg/d,但对肥胖伴胰岛素抵抗的糖尿病患者,最大剂量可达3000mg/d。苯乙双胍从25mg,3次/d开始,最大不超过150mg/d。双胍类药物的降低血糖作用是剂量依赖性的,当剂量达到2g时,降低血糖作用达平台。餐后服药药效可降低25%。故如无胃肠道反应可餐前服药,如胃肠道反应重可于餐后服药。

二甲双胍与其他药物联用

二甲双胍可以与各种口服降糖药联合应用,不但获得良好的效果,而且减少了每种药物剂量与不良反应,延缓药物的继发性失效。最近很多研究报道了在T2DM成年患者给予以二甲双胍/格列本脲复合剂为初始治疗,在治疗20周后,不仅获得比单药治疗者更好的血糖控制,而且β细胞的1相和2相胰岛素分泌均较单药治疗者有显著提高,提示联合用药对胰岛功能有更好的作用。还有多篇研究报道了二甲双胍与噻唑烷二酮联合治疗的益处。据报道,5000余例糖尿病患者接受二甲双胍与罗格列酮联合治疗6个月以上,HbA1c(-1.3%)和空腹血糖(-2.61mmol/L)显著下降,联合治疗使达到HbA1c<6.5%(IDF目标)和<7.0%(ADA目标)的患者比例比二甲双胍单药治疗时分别增加了34%和50%。

对磺脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素治疗效果不佳的糖尿病,加用二甲双胍可取得满意疗效。与克罗米芬(clomiphene)合用,可使90%的多囊卵巢综合征伴有IR和雄激素增多者月经恢复正常。

双胍类不良反应能被多数患者耐受和预防

胃肠反应与胃肠功能障碍

消化道反应最常见,如恶心、呕吐、纳差、腹部不适、腹泻和口内有金属味。消化道反应没有剂量依赖性。服用苯乙双胍(降糖灵)的发生率约65%,约20%服二甲双胍者有轻度暂时性胃肠道反应。部分消化道不良反应与双胍类药物可促进十二指肠黏膜5-羟色胺及其他神经递质释放有关。故宜从小剂量开始,逐渐增加剂量,进餐时或餐后服用可减轻胃肠道不良反应。5%因不能耐受而停药,胃肠道不良反应可能与高浓度的双胍类药物在消化道聚积有关,使局部乳酸增高。但在动物实验中,胃肠道解剖学检查并未发现异常,提示是功能性障碍而没有器质性病变。这些不良反应常随着服药时间的延长而减少,胃肠道不良反应以苯乙双胍更多见,减量或停药后消失。

乳酸性酸中毒

多发生于老年人和缺氧以及心、肺、肝和肾功能不全的患者,死亡率高达50%以上。苯乙双胍(降糖灵)增加血浆乳酸浓度,抑制乳酸氧化,损害氧化磷酸化,阻碍肝细胞和肌肉细胞摄取乳酸,增加乳酸从肌肉中释放,因此使乳酸的产生和氧化不平衡,引起乳酸性酸中毒,在西方某些发达国家已停止使用。甲福明(二甲双胍)不抑制电子传递链,增加乳酸的氧化,不改变乳酸从肌肉的释放。因此,二甲双胍比苯乙双胍(降糖灵)发生乳酸性酸中毒少见,仅为苯乙双胍的1/50。现已比较明确的乳酸性酸中毒的诱因是肾功能减退(绝大部分二甲双胍以原形由肾脏排出)、肝功能下降、缺氧或酗酒,而二甲双胍的疗程、剂量及血清中二甲双胍的水平(浓度范围0~5μg/ml)都不是促发乳酸性酸中毒的原因。心肺功能不全者应用二甲双胍后,因可导致乳酸堆积和乳酸性酸中毒,故建议有严重心肺功能不全,特别是心衰患者禁用。

90%乳酸酸中毒与并存低氧血症有关,如心衰、肾功能不全、慢性缺氧性肺病、年龄>70岁的老人、大量饮酒和失代偿性肝病的糖尿病患者。苯乙双胍乳酸酸中毒发生率为1%~2%,二甲双胍乳酸酸中毒发生率为3/10万。2006年的Cochrane数据库显示,二甲双胍乳酸酸中毒发生率为5.1/10万人年,而非二甲双胍的发生率为5.8/10万人年,两组间无显著差异。由于苯乙双胍在肾排泄前需要进一步代谢,而二甲双胍以原型从肾排泄,所以苯乙双胍乳酸酸中毒发生率较二甲双胍高。现在,美国已禁用苯乙双胍,但在我国仍可使用。因它的降糖作用较二甲双胍强,且价格非常便宜,对脏器功能良好的T2DM患者仍可使用。但应认真挑选适应对象,每日剂量小于150mg,以75mg/日为宜。一旦出现恶心和纳差,应及时检查血乳酸及血气分析,如有酸中毒应立即停药。二甲双胍的临床应用安全,耐受性好,没有严重不良反应,但剂量大时或对高龄患者也可引起乳酸水平增高,如果同时合并脏器功能不全则可能引起乳酸酸中毒。

年龄、性别和肾功能情况并不是二甲双胍引起乳酸酸中毒发生的根本原因,只有当患者存在低氧血症、周围组织低灌注状态、乳酸产生过多和排泄减少时二甲双胍才会导致乳酸酸中毒。实际上,临床实践中确有很多70~80岁以上的老人以及肾功能轻、中度减退的患者由于种种原因仍在口服二甲双胍治疗,也并未发生乳酸酸中毒。所以对>70岁的老人,无充血性心衰、低氧血症和慢性肾功能不全〔男性:血肌酐≤132μmol/L(≤1.5mg/dl),女性:血肌酐≤124μmol/L(≤1.4mg/dl),或GFR<60但>30 ml/(min·1.73m2)(Ccr>1.17ml/ s)〕时,使用指征似有放宽的趋势,可以谨慎使用,但要注意监测肾功能和血乳酸。当糖尿病患者合并充血性心衰、低氧血症、肝功能衰竭、全麻后、酗酒、乙醇成瘾、急性中重度感染、低血压、全身低灌注状况、急慢性心肺功能不全、重症贫血、缺氧性疾病、急性心肌梗死、血尿酮体阳性、卒中以及曾有乳酸酸中毒史的患者应当视为绝对禁忌证。静脉使用高渗造影剂时也禁用二甲双胍,患急性脱水性疾病时(如腹泻和呕吐)也应停用二甲双胍。手术时应暂停二甲双胍,直到术后48小时,肾功能和尿量恢复正常后才能再用药。使用非甾体抗炎药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)会增加二甲双胍口服后乳酸酸中毒的几率,也应特别注意。近年的研究显示,哺乳期用药对婴儿影响不大,妊娠期服药对胎儿也未观察到明显不良反应,故妊娠与哺乳均不是绝对禁忌证,但因观察例数不多,仍应谨慎用药。

维生素B12吸收不良

服用二甲双胍1年后,大约7%的患者出现维生素B12水平降低,大约10%~30%的长期服用者有维生素B12吸收不良,血液中维生素B12下降,这与双胍类药物干扰细胞内钙离子内流和减少回肠末端维生素B12吸收有关。长期大量口服二甲双胍应补充维生素B12与叶酸,口服补钙有利于预防维生素B12的水平降低。维生素B12缺乏与二甲双胍的使用剂量和时间显著相关,服用二甲双胍3年以上者发生维生素B12缺乏的危险性明显增加。二甲双胍可抑制消化道对维生素B12的吸收,导致大细胞性贫血,应予以注意。H2受体阻滞剂西咪替丁可降低肾小管分泌二甲双胍,而致血中二甲双胍浓度增加。

低血糖症

双胍类单药特别是二甲双胍很少引起低血糖。UKPDS研究随访1年观察到低血糖发生率分别为:二甲双胍0%;31%格列苯脲治疗者和8%的胰岛素治疗者每天发生1次。因为二甲双胍只是部分抑制肝糖异生,并不刺激胰岛素分泌。但当二甲双胍联合磺脲类和格列奈类等促胰岛素分泌剂或胰岛素等药物时,可以增强这些药物的作用,比单用这些药物时增加了低血糖的发生率,所以应严格监测血糖,及时减少它们的用量。

肾损害

二甲双胍本身对肾脏无明显毒性作用,但有肾功能损害时,二甲双胍由肾脏排出障碍,成为乳酸性酸中毒和低血糖反应的重要原因。一般建议当血肌酐水平>1.4~1.5mg/dl(123.8~132.6μmol/L)时,禁用二甲双胍。造影剂对肾脏有一定毒性,二甲双胍可加重肾毒性,并可能诱发急性肾功能衰竭。因此,在进行血管内造影或肾脏造影前后48小时内,应停用二甲双胍。并在再次应用前需重新评价肾功能。目前二甲双胍的临床应用指征有所放宽,除对于肾功能不全或伴高度风险的患者不用外,对于合并慢性轻度心衰的糖尿病患者,如果没有服用其他药物的经济条件,在注意患者整体情况下也可以谨慎使用。

肾功能损害时使用二甲双胍诱发乳酸性酸中毒常与患者同时合并了感染或血容量不足有关。二甲双胍诱发乳酸性酸中毒的发生是不可预测的,如果患者有低氧血症、组织灌注不足或严重肝损害等急性并发症,应禁止使用二甲双胍。

利福平抑制双胍类药吸收,减弱其降糖作用。乙醇抑制双胍类药物在肝脏的代谢,能增强其降糖作用。H2受体阻滞剂可竞争结合抑制肾小管排泄双胍类药物,西咪替丁减少双胍类药在肾的清除,加强其降糖作用。非甾体类抗炎药和ACEI可能增加双胍类乳酸酸中毒的几率。一些阳离子药物,如阿米洛利、地高辛、普罗卡因酰胺、奎尼丁、雷尼替丁和万古霉素等均可影响肾小管转运二甲双胍,降低其清除。二甲双胍可降低血中呋塞米的浓度及半衰期,削弱利尿作用。钙通道阻滞剂则可增加消化道吸收二甲双胍。

妊娠/哺乳/高龄/肾衰患者禁用双胍类治疗

二甲双胍与哺乳

二甲双胍虽经乳汁排泄,但其在乳汁中的药物浓度并不会对婴儿的血糖水平产生影响。美国一家儿童医院研究人员测定了5名正在哺乳同时服用二甲双胍治疗的糖尿病患者的血液和乳汁中葡萄糖和二甲双胍水平,同时还测定了婴儿的血糖和二甲双胍水平。结果显示,糖尿病母亲乳汁中二甲双胍的平均浓度为血液中的2/3,而她们的孩子摄入的二甲双胍量仅为母亲血中浓度的65%,且3名婴儿的血糖水平均在正常范围内,未观察到二甲双胍对婴儿的继发性影响。研究人员认为,二甲双胍的日常摄入量对婴儿的影响并不大,糖尿病患者可能可以在哺乳期安全口服二甲双胍。尽管这还需要更多数据和进一步研究,但临床工作中医生至少可以根据情况酌情观察和研究。

二甲双胍与妊娠糖尿病

二甲双胍对妊娠糖尿病的有效性和安全性一直尚未完全明了。二甲双胍可透过胎盘,脐血与母血的血浆浓度分别为0.81(0.1~2.6)mg/L和1.2 (0.1~2.9)mg/L,胎盘分配系数1.07(36.3%)。有临床研究对751个妊娠20~33周的糖尿病妇女进行二甲双胍开放试验,如果血糖控制不良补充胰岛素治疗,研究观察的一级终点是新生儿低血糖发生率、呼吸道应激性疾病、需要光疗的人数、产伤、Apgar评分小于7分和早产率,研究设计口服二甲双胍可能比胰岛素单纯治疗者增加上述不良结局33% (30%~40%),研究的继发性终点是新生儿人体测量学指标:母亲血糖控制情况和高血压并发症,以及产后葡萄糖耐量情况和对药物治疗的接受度。结果在363名口服二甲双胍的妊娠妇女中92.6%一直口服二甲双胍直至分娩,其中46.3%同时合用胰岛素治疗,一级终点事件在二甲双胍组是32%,胰岛素组是32.2%,相对危险0.99(95%CI,0.80~1.23),二甲双胍组中76.6%和胰岛素组27.2%的患者表述她们会仍然选择原有治疗方案。继发性终点事件两组间没有区别,没有观察到二甲双胍对妊娠的严重不良影响;与胰岛素治疗比较,也没有增加围生期并发症,而产妇更愿意采用二甲双胍治疗妊娠糖尿病。所以现在至少二甲双胍不是妊娠糖尿病的绝对禁忌药物。

高龄和肾衰

双胍类的肾排泄受肾功能影响。二甲双胍及其代谢产物几乎全部以原型从尿中排出,12小时清除90%,其肾清除率>肾小球滤过率。H2受体阻滞剂可竞争性抑制肾小管的双胍类药物排泄。二甲双胍本身不损害肾脏,但肾衰时因排泌受阻可导致乳酸酸中毒。因此,建议70岁以上的T2DM和严重肾衰患者禁用二甲双胍。

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