抑制糖化反应和AGEs生成及对糖尿病并发症可能的治疗意义

既然AGEs与血管病变的发生有一定关系,人们很自然想到寻找减少其生成的物质。近年来总结出的抗AGEs物质有以下数种:

  1. 经典抗AGEs物质氨基胍(aminoguanidine);
  2. 传统的降糖药物:如二甲双胍、丁福明(buformin),通过胍类结构模拟氨基胍的作用以及吡格列酮等;
  3. 血管紧张素受体阻断剂和血管紧张素转换酶抑制剂;
  4. 具有抗炎和血管内皮保护功能的己酮可可碱(pentoxifylline);
  5. 金属离子螯合剂,如去铁胺(desferoxamine)和青霉胺(penicillamine);
  6. 抗氧化剂(vitamin C、E);
  7. 氨基捕获剂(如阿司匹林);阿司匹林具有明显的抑制蛋白质糖化反应的作用,它可能通过与葡萄糖竞争蛋白质分子中同一个赖氨酸的氨基,使赖氨酸乙酰化而阻止糖化反应的进行。
  8. Amadori产物去糖化酶(Amadoriases);
  9. 解除蛋白α-双碳酰交联的物质如phenacylthiazolium bromide(PTB),PTB和PTB的稳定衍生物苯基-4,5-二甲基噻唑氯嗡盐ALT-711(Alagebrium);
  10. 芳香基酰脲和芳香基苯氧异丁酸衍生物。

此外,中药提取物,国内上海、北京、辽宁等地的实验室都开展过中药或中药有效成分抑制体外AGEs生成的实验研究。结果显示人参、地黄、葛根等中医经典治疗糖尿病的药物具有抗糖化产物生成的作用。实验室的工作也显示从五味子、大黄中提取的产物可以抑制AGEs所诱导的人外周血淋巴细胞释放肿瘤坏死因子;银杏叶提取物可在体外直接抑制AGEs的生成。国内文献上报道的具有抗糖化产物生成的中药或中药成分还有柴胡、柿皮素等。在开展中药或中药成分抗糖化作用研究时应注意与氨基胍作用比较,这样有阳性对照的结果将更有说服力。

可以抑制AGEs产生的亲核性化学物质——氨基胍(aminoguanidine,AG)报告于1986年,并将其用于干预AGEs所致的病理损伤。aminoguanidine是一类亲核联胺化合物。碳上的两个氨基有较低的Ka值,容易与羰基缩合,这种理化性质使它在蛋白质糖化反应中有较强的竞争性,从而阻止AGE的生成。通过磁共振、质谱及X线衍射等分析证实,氨基胍抑制AGE的生成的主要机制是氨基胍能与蛋白质糖化过程中的中间产物3-去氧葡萄糖腙结合,生成3-氨基-5或是3-氨基-6-三嗪,阻止了糖化反应的进行和AGEs生成。aminoguanidine还可能具有阻断AGEs再循环的作用。目前实验室体内研究表明:aminoguanidine本身并不具有降糖、降血压等作用,但它确实可以将体内产生的AGEs水平降低30%,同时将脂蛋白降低12. 8%,总胆固醇降低19%,改善糖尿病肾病时的肾脏功能。也可有效抑制与糖尿病有关的视网膜血管内皮细胞增殖,减少毛细血管微动脉瘤的产生。糖尿病大鼠应用aminoguanidine-8周后可改善脑血流,增加神经传导速度。aminoguanidine对已形成的AGEs无效。最近报道aminoguanidine(AG)还具有抑制以碳酰基作为辅酶的酶活性。这类酶包括一氧化氮合成酶(nitric-oxide synthase,NOS)和半二肼羰敏感的儿茶酚胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase,SSAO)。后者所催化的反应与心血管疾病相关。

而另一些实验表明,AGEs交联裂解剂(AGEs cross-link breaker),如N-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium bromide(DMPTB),可以裂解已经形成交联的晶体蛋白。联合应用血管紧张素转换酶抑制剂ramipril和抗AGEs物质alagebrium治疗糖尿病肾病具有一定的协同效应,两者都在肾素系统通路上发生作用。AGEs抑制剂ALT-946具有一定的肾脏保护作用。可改善糖尿病肾病动物的肾小球硬化,减轻蛋白尿并在形态学上减少免疫标记的AGEs。ALT-946在以上各方面的作用优于AG。虽然实验室研究取得了令人鼓舞的结果,但氨基胍的临床试验结果并不十分理想。美国在一项690名1型糖尿病患者中开展的pimagedine(aminoguanidine商品名)随机双盲对照研究表明,每天应用pimagedine 150~300mg 2~4年,虽然血肌酐水平成倍增加的比例小于安慰剂组,但没有统计学差异;在肾小球滤过率改变以及微量蛋白尿的程度上应用pimagedine并未见明显的作用。这一AGEs抑制剂的临床研究结论为未见到pimagedine具有明显延缓1型糖尿病肾脏病变的作用,但这毕竟首次提供了关于这一物质临床应用的信息。

此外,严格控制糖尿病患者的血糖水平是减少自发糖化反应的基本途径。另外一些可以分解AGEs产物的蛋白酶也在成为研究开发的对象。

随着我们对蛋白质修饰在疾病发病机制及过程中作用的研究不断深入,非酶糖化反应及其在糖尿病并发症中的机制将会越来越清楚。这样的研究不仅为我们有效地控制与治疗并发症开辟了一个新的方向,而且还会对我们认识合成后蛋白质修饰在疾病及生命过程中的作用开辟一个新的领域。

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