各种诊断标准强调的侧重面不同

潘孝仁等的诊断标准将抗体类型、发病年龄、BMI、胰岛功能和基因表型等限制在较窄的范围内,虽然诊断的特异性较高,但在一定程度可能漏诊部分患者(如LADA-2型患者和处于非胰岛素依赖阶段的患者)。池莲祥等增加了诊断的抗体数目,可提高LADA诊断的敏感性。线粒体基因突变糖尿病的临床特征类似LADA,且ICA或GADAb亦可阳性,故提出要加以鉴别和排除。但该诊断标准将患者BMI和胰岛功能等定义在较低水平,故诊断效率偏低。我们将起病年龄划为≥15岁,是基于国际上有分别将<15岁及≥15岁起病的T1DM称为儿童起病型及成年起病型T1DM的惯例,且利于早期发现更多的病例;提出发病后至少6个月内无酮症发生,是为了与成年急性起病的经典T1DM区别。本标准未将BMI、临床症状及胰岛β细胞功能纳入,适于LADA的非胰岛素依赖性阶段及胰岛素依赖阶段的诊断,避免遗漏。原则上建议对所有糖尿病患者均应行胰岛自身抗体的检测,以便早期正确分型。

潘孝仁诊断标准

1997年,潘孝仁首先提出的LADA诊断要点:①20~45岁发病,BMI≤25kg/m2,空腹血糖≥16.5mmol/L;②空腹血C肽≤0.4nmol/L,早晨空腹100g馒头餐后1小时或2小时C肽≤0.8nmol/L;③GADAb阳性;④HLA-DQβ1链第57位点为非天门冬氨酸纯合子(易感基因)。其中①是诊断基本点,加上②、③或④任何1点就可考虑诊断LADA。

湘雅代谢内分泌研究所诊断标准

1998年,我们综合文献及自己的研究结果,提出LADA早期诊断依据:①发病年龄>15岁而发病6个月内无酮症发生;②发病时非肥胖;③伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体;④具有T1DM易感基因;⑤胰岛β细胞自身抗体[GADAb、ICA和(或)IAA等]阳性;⑥排除线粒体基因突变糖尿病及青少年起病型的成人型糖尿病(MODY)。具备第①点加上②、③或④点中任何1点则疑诊,具备①、⑤和⑥3点可确诊。

池莲祥诊断标准

2001年,池莲祥等提出的诊断标准为:①胰岛β细胞自身抗体(ICA/IAA/GADAb和IA-2A)1种或以上阳性;②胰高血糖素刺激后血清C肽<0.6nmol/ L;③体型消瘦,BMI<21kg/m2,6个月内非胰岛素治疗无酮症倾向;④伴甲状腺或胃壁细胞等自身抗体;⑤20岁以上,多在35岁以上发病;⑥排除线粒体基因突变糖尿病及MODY。其中①和②项最为重要。具备①、②、④及⑥4项可诊断为LADA。如仅具备第②~⑤项的1项加其他项则可临床拟诊为LADA,可按LADA处理。

根据成年起病/短期不依赖胰岛素/胰岛自身抗体阳性确立LADA诊断

胰岛自身抗体作为β细胞自身免疫的标志物,可区分LADA与T2DM;而诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典T1DM鉴别。最近,国际糖尿病免疫学会(Immunology Diabetes Society,IDS)试图将LADA的诊断标准化,其建议为:①≥30岁起病;②至少一种胰岛自身抗体阳性(ICAs和GADAb、IA-2A和IAA);③诊断糖尿病后至少6个月不需要胰岛素治疗。LADA筛查和诊断流程见下图。

 成人隐匿性自身免疫糖尿病的筛查和诊断流程

成人隐匿性自身免疫糖尿病的筛查和诊断流程

注:*有条件者,可同时做HLA基因分型和胰岛功能检测,前者有利于进一步诊断LADA,但尚不能作为独立诊断指标;后者可指导临床治疗和估测患者预后。

小剂量胰岛素治疗具有合理性

鉴于LADA自身免疫反应可能较弱且其过程较长,其非胰岛素依赖阶段的“治疗窗口”空间较经典T1DM大,为尝试免疫干预措施提供了难得的契机。小剂量胰岛素疗法的合理性和有效性正被进一步证明,其机制与诱导免疫耐受,促使β细胞休息,以减少炎症反应等有关。与之相反,磺脲类药物格列本脲则增加胰岛自身抗原的表达,维持ICA阳性,使LADA患者胰岛β细胞功能减退加速。因此,目前多主张避免使用磺脲类药物治疗LADA。

其他药物的疗效有待证实

噻唑烷二酮类药物治疗LADA的潜在优越性受到关注。由于这类药物尚具有抗炎及免疫调节作用,并能降低T1DM动物模型NOD小鼠的发病率及减轻胰岛炎症;初步临床试验提示罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保护LADA患者胰岛的β细胞功能。胰岛特异性抗原GAD疫苗为LADA的免疫治疗带来了新的希望。Ⅱ期临床试验表明,皮下注射每次20μg,2次/天,即能保护LADA患者的β细胞功能及改善血糖控制达2年之久。一些资料提示,雷公藤苷可有保留残存胰岛β细胞功能的趋势。维生素D可提高机体免疫力,纠正Th1/Th2失衡,减少胰岛β细胞的炎症损伤,可以抑制NOD鼠T1DM的发生,对使用口服降糖药或使用胰岛素的LADA患者的胰岛β细胞功能均有保护作用。

上述干预措施的机制涉及诱导免疫耐受、免疫抑制及免疫调节等,实验结果尚属初步,亟待大样本和多中心的研究证实。对于新诊断的处于非胰岛素依赖阶段的LADA患者,能否单用生活方式干预,现有口服降糖药中,何类药物(噻唑烷二酮类、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂或非磺脲类胰岛素促泌剂)较好,何种胰岛素给药方案最佳,联合用药是否更好,均有待随机对照研究结果回答。(周智广杨琳)

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