成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)临床表现和诊断

LADA病程分为非胰岛素依赖期与胰岛素依赖期两个阶段

对于成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)具体的起病年龄,不同研究者所得到的结果不同:Tuomi等报道的起病年龄大于35岁;Gottsater等报道的起病年龄大于15岁;Niskanen等报道的则为45~64岁;北京中日友好医院潘孝仁教授报道LADA发病年龄>20岁,平均31.8岁,范围20~48岁;我们从205例T2DM中筛选出GADAb阳性的LADA患者的平均发病年龄46.5岁,范围35~69岁,说明LADA在30岁以后多见。事实上,儿童亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病,称为“年轻人隐匿性自身免疫糖尿病”(latent autoimmune diabetes in the young,LADY)。故从严格意义上讲,发病年龄的界定应前瞻性观察临床前期LADA的自然病程为宜。

LADA的发病过程在临床上分为两个阶段:①非胰岛素依赖期:临床表现多与T2DM相似,发病6个月内无酮症,血浆C肽较低,血糖较高,用饮食和(或)口服降糖药尚可控制;②胰岛素依赖期:自起病后经1~10年左右胰岛β细胞功能进行性损伤,胰岛素分泌进行性减少,患者发生口服降糖药继发失效,需用胰岛素治疗,最终出现酮症倾向。我们对16例LADA随访研究显示,依赖胰岛素治疗的患者百分比从入组时的43.8%(7/16例)上升至6年时的80%(4/5例)。亦有资料表明患者在十余年后才发展为胰岛素依赖,进一步说明LADA患者临床表型存在异质性。

体重指数并非LADA的特异体征。LADA患者较T2DM患者消瘦,而与青少年T1DM患者类似;且国内学者一度将BMI≤25kg/m2和<21kg/m2视为LADA的诊断标准之一,我们也曾将非肥胖纳入参考依据。但现在认为肥胖并非排除LADA的依据。2004年,欧洲和北美的大规模调查研究亦发现,LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列(BMI>25kg/ m2),与T2DM患者无显著性差异。推测可能系生活方式的改变而使肥胖者增多所致。

LADA胰岛素分泌明显低于相同病程的T2DM

在既往的成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)诊断标准中,学者也曾将患者的空腹和刺激下的C肽值作为诊断依据之一,但新近提出的诊断标准中未再对C肽值进行限定。LADA患者胰岛β细胞功能随病程呈缓慢进行性减退,且具有异质性。大多呈平缓下降,少数长期维持一定分泌水平,部分可在某阶段迅速衰竭。我们随访LADA患者6年的资料显示,空腹C肽下降50%以上者于随访第1.5年时为25%,第6年时达93.8%,而T2DM组无此变化;LADA患者空腹C肽平均每年下降15.8%(4.0%~91.0%),其胰岛功能衰减速度为T2DM[5.2% (-3.5%~35.5%)]的3倍;LADA在随访中,8/11例发生胰岛β细胞功能衰竭,历时平均4.4年(2.0~6.8年)。

LADA自身抗体和细胞免疫标志物与经典T1DM不同

自身抗体标志物

在自身免疫反应强度上,成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)要弱于经典T1DM。其次,它的免疫破坏并非持续发展,而可能是处于发生和停止两种状态的动态转化中,导致β细胞的免疫损伤以迂曲、反复的方式进行。LADA自身抗体的阳性率和平均滴度均低于典型T1DM,抗体又多以短暂、波动和低滴度等方式存在,从而使β细胞的损伤呈缓慢进展过程。目前研究得较多的胰岛自身抗体有GADAb、ICA、胰岛素自身抗体(IAA)和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)等,其中GADAb和ICA是诊断LADA的主要指标。而IAA和IA-2A 在T2DM中阳性率低,很少用于LADA的筛查。多采用间接免疫荧光法检测ICA,而该法由于抗原难于获得、操作复杂且难于标准化而致应用受限。相比之下,GADAb具有敏感性高、长期稳定存在、检测方便且易于标准化等特点,现已成为诊断LADA的金标准。此外,更重要的是GADAb对LADA胰岛功能衰减的预测价值优于其他抗体。

虽然联合检测上述4种胰岛自身抗体可提高敏感性,但仍不能达到100%,故积极探索其他胰岛自身抗体对LADA的诊断价值,有利于合理的诊断策略的制订。我们的研究发现,羧基肽酶-H抗体(CPHAb)是诊断LADA的新指标,与GADAb联合检测可提高诊断LADA的敏感性。我们进一步测定临床T2DM患者的GADAb、CPHAb、IA-2A和IAA后提出临床筛查LADA的多种策略:若注重高敏感度的筛查,则联合多种抗体检测;如侧重高的效价比,则可先检测GADAb,然后对GADAb阴性者进一步检测CPHAb;对于经济条件好的患者,则可同时检测GADAb和CPHAb,便于及时诊断和治疗。凡任一抗体阳性者均可诊断为LADA,这一序贯或联合检测策略可显著提高LADA的诊断效率。而IA-2A和IAA检测筛查LADA的效益较低,可不予常规检测。

细胞免疫标志物

成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)是T细胞介导的自身免疫性疾病,所以理论上说,要提高LADA的诊断效率,采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应的方法要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平的方法。现在,越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测。有研究经比较1B型糖尿病(胰岛相关自身抗体阴性的T1DM)、经典T1DM、LADA和T2DM患者及健康对照的GAD反应性CD4+T细胞,发现前3者分泌干扰素-γ的GAD反应性T细胞数量均高于后两者,作者提出评价胰岛相关抗原性T细胞反应将有助于自身免疫性糖尿病的诊断。所以,应对临床疑诊LADA但又缺乏抗体证据的患者进一步行细胞免疫学方面的检测,以提高诊断的敏感性。

近年,倾向于应用固相酶联免疫斑点(ELISPOT)技术来检测外周单个核细胞(PBMC)分泌的细胞因子,此为探讨T细胞免疫反应的另一途径。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到T1DM患者体内的GAD反应性T细胞。所以ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率。随着生活方式的改变,肥胖人群持续增加,T2DM的发病率接连上升。而过去几十年,T1DM的发病率也不断增长,其原因可能是由于环境因素的改变引起。与此同时,一些表现为两种糖尿病表型共存状态的病例不断为人们所关注。该类患者主要的临床表现为,胰岛β细胞自身免疫标志物阳性同时存在肥胖或胰岛素抵抗。这种新的糖尿病表型被称为“双重糖尿病(double diabetes,DD)”,其发病率也在上升。目前国际对于双重糖尿病的临床、免疫学特征及治疗手段尚无定论,基于此,我们从临床特征和治疗这两方面对双重糖尿病进行了初步研究。

双重糖尿病是指同时具有T2DM 和T1DM典型特征的糖尿病患者,他们以肥胖和胰岛素抵抗为主要特征,同时存在胰岛细胞自身免疫标志物如谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛素自身抗体(IAA)和蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)等。在目前的糖尿病分型体系下,我们很难把这类患者确定为哪一型,他们很可能因为肥胖和胰岛素抵抗首先被认为属于T2DM,但随后又因为检测到阳性的β细胞相关抗体被归入T1DM。Libman和Beeker在报道1例具有非典型特征的儿童糖尿病时首次引用了名词“double diabetes”。这种非典型儿童糖尿病曾被称为“杂合糖尿病”、“1.5型糖尿病 (type 1.5 diabetes mellitus)”和“青少年儿童隐匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in youth,LADY)”等。

双重糖尿病基本特征是肥胖和胰岛素抵抗与β细胞自身免疫共存。目前国际上还没有关于双重糖尿病的公认诊断标准,Pozzilli等于2007年就临床表现及免疫特征等提出了双重糖尿病诊断依据,并将其限定在年龄较小的青少年儿童糖尿病患者范围内。但考虑到LADA患者中亦不乏肥胖及胰岛素抵抗为主的个体,我们考虑这类成人患者亦应包括在双重糖尿病范围内。Pozzilli等提出的诊断标准:①存在T2DM临床特征:高血压、脂代谢紊乱、心血管病风险及BMI升高;T1DM或T2DM阳性家族史均有可能;②存在T1DM特征,但相对经典T1DM减少,如多饮、多尿、体重减轻、酮症倾向和起病即对胰岛素依赖等;③存在胰岛细胞自身抗体,但相对T1DM其数量及滴度下降。其MHC易感性可能较T1DM下降。目前对双重糖尿病的发病率仍知之甚少,除一些个案报道及Pozzilli等在拉兹奥地区的1项调查显示双重糖尿病在5~30岁糖尿病患者中约占20%外,目前仍缺少双重糖尿病在其他种族和人群中患病状况的资料。

我们对2005~2008年湘雅二医院内分泌科行GADA和(或)IA-2A检测的住院糖尿病患者进行不限定年龄的筛查研究,发现双重糖尿病行GADA和(或)IA-2A检测的住院糖尿病患者占2.4‰,占所有GADA和(或)IA-2A阳性糖尿病患者的3.1%,占抗体阳性住院新发糖尿病患者的7.5%;双重糖尿病占2~30岁检测GADA和(或)IA-2A住院糖尿病患者的1.2%。共筛选出双重糖尿病患者8例,占所有行抗体检测住院糖尿病患者的2.4‰,占所有GADA和(或)IA-2A阳性住院糖尿病患者的3.1%,占抗体阳性住院新发糖尿病患者的7.5%;其中30岁及以下患者仅2例,在2~30岁检测GADA和(或)IA-2A住院糖尿病患者中仅占1.2%,远低于Pozzilli等统计的20%。分析原因一方面可能是筛选的人群基数较小,且均为住院患者,双重糖尿病患者由于起病时仍存在一定胰岛功能,临床表现相对较轻,有很大一部分患者不会选择住院治疗,因而得到的患病状况可能低于实际患病状况,另一方面可能是我国人群肥胖患病率低于西方发达国家水平,双重糖尿病的患病状况受之影响,亦低于西方发达国家水平。

双重糖尿病除了具有与T2DM相似的大血管并发症风险,T1DM易并发的微血管病变也在该类患者身上有较多体现。尽管双重糖尿病患者酌情选用二甲双胍和(或)增敏剂+促泌剂或胰岛素等标准化治疗方案来控制血糖,对体重的控制仍差强人意。如果能在控制血糖的同时又能兼顾减轻体重和改善胰岛素抵抗,甚至防止胰岛功能进一步衰退,对于双重糖尿病患者可谓是理想的治疗方案。

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