血液脂质、脂蛋白和载脂蛋白

正常人血液脂质的成分较复杂,包括一大类脂溶性物质,主要有胆固醇[其中1/3为游离胆固醇(free cholesterol,FC),2/3为胆固醇酯(cholesterol ester,CE),统称为总胆固醇(total cholesterol,TC)]、甘油三酯(triglyceride,TG)、磷脂(phospholipid,PL)及游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)等。它们不溶于水,只有与血浆中的某些蛋白质结合成脂蛋白(lipoprotein,LP)的形式才能在血液中运转和代谢;其中FFA与血浆中的白蛋白相结合,其余均与血浆中的α或β球蛋白相结合。不同成分和比例的血脂与蛋白质结合成为不同种类的脂蛋白,用超速离心或脂蛋白电泳方法可将脂蛋白分为五类或六类:高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL,又称α脂蛋白)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL,又称β脂蛋白)、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL,又称VLDL残粒)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL,又称前β脂蛋白)和乳糜微粒(chylomicron,cM);另外,还有一种脂蛋白是后来发现的,被称为脂蛋白(a)[ lipoprotein(a),LP(a)]。各种脂蛋白又可分为各种不同的亚组分,如HDL至少可分为HDL2和HDL3亚组分等,它们的代谢过程、生理功能和临床意义也不尽相同;在病理情况下,血浆中又可出现一些异常的脂蛋白,如脂蛋白X等。脂蛋白运转代谢包括两部分,其一是运转来自食物中含有的脂肪经消化,从小肠吸收进入血液循环的外源性脂质;其二是运转来自肝脏和小肠等组织合成的内源性脂质(下图)。

 血浆脂蛋白的转运

血浆脂蛋白的转运

脂蛋白的作用是把脂质由合成部位转运到各组织,供其利用、储存、代谢或降解。各种脂蛋白的理化特性见下表。

正常人血浆脂蛋白的物理特性和化学组成

正常人血浆脂蛋白的物理特性和化学组成,注:P为蛋白质,TG为甘油三酯,FC为游离胆固醇,CE为胆固醇酯

注:P为蛋白质,TG为甘油三酯,FC为游离胆固醇,CE为胆固醇酯

脂蛋白中蛋白质部分称载脂蛋白(apolipoprotein,Apo),主要有A、B、C,其他还有D、E、F、G、(a)等已发现20多种。各种载脂蛋白又可分为许多亚型,如载脂蛋白A可分为A、A、A,载脂蛋白B可分为B100和B48等。载脂蛋白的主要生理功能是维持脂蛋白的结构和密度,转运脂质,参与各种酶活性的调节,识别和介导脂蛋白与各组织或器官细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。各种载脂蛋白的主要生理功能时间见下表。

血浆载脂蛋白的主要生理功能

血浆载脂蛋白的主要生理功能

在脂蛋白的代谢过程中,有几种酶和物质也起到重要的作用(表48-3),主要包括脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)、肝甘油三酯脂酶(hepatic triglyceride lipase,HTGL)或称肝脂酶(hepatic lipase,HL),卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(lecithin-cholesterol-acetyl-transferase,LCAT)。LPL位于毛细血管内皮的腔面,在肝外组织的血管内皮细胞表面而发挥作用,主要功能是水解血浆中CM 和VLDL内的甘油三酯释放出FFA并进一步发生氧化反应供应能量(例如在肌肉组织),还可作为能源物质被再酯化储存在脂肪组织;在LPL作用下,CM和VLDL颗粒核心处的甘油三酯不断水解,导致颗粒表面的磷脂和未酯化胆固醇过剩并转移至HDL,从而使CM和VLDL衍变成CM残粒。LPL活性受下列因素的调节:①肝素可增强LPL的活性;②Apo-C可激活LPL的活性;③禁食可使脂肪组织的LPL活性下降,心脏LPL的活性增加;④胰岛素可提高LPL的合成率和mRNA表达,增加脂肪细胞表面LPL含量和促进LPL的自发性释放率。HTGL由肝细胞合成、分泌并定位于肝脏的血管内表面,催化脂蛋白和HDL中的甘油三酯和磷脂水解。LCAT由肝脏分泌,在血浆中主要与含Apo-A和Apo-A的脂蛋白结合,催化游离胆固醇转变成胆固醇酯,并参与HDL的成熟过程。此外,胆固醇酯转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)在胆固醇酯和甘油三酯在脂蛋白间的转运代谢过程中起到重要作用。当富含TG的VLDL增加时,在CETP的作用下,使VLDL颗粒内的TG与LDL颗粒中的CE进行脂质交换,使正常颗粒LDL中的CE减少和TG增多而形成富含TG 的LDL颗粒,在LPL及HTGL作用下进行脂解,促使富含TG的LDL颗粒内TG含量减少而形成了sLDL。同样,当富含TG的VLDL增加时,在CETP作用下,VLDL颗粒内的TG与HDL颗粒内的CE进行脂质交换,导致HDL颗粒变小及含量减低。调节脂蛋白代谢的这些酶类物质主要的功能见下表。

调节脂蛋白代谢的几种酶及物质

调节脂蛋白代谢的几种酶及物质

参与脂蛋白代谢过程的主要有载脂蛋白、细胞受体和脂酶,其中参与脂蛋白代谢的细胞受体及其功能见下表。成熟的血浆脂蛋白颗粒多呈球形,它主要由两大部分组成,其表面由亲水性单层的载脂蛋白和磷脂构成,核心或内层为脂溶性的甘油三酯和胆固醇酯,其间有游离胆固醇。脂蛋白结构的示意图见下图。在脂蛋白代谢过程中,除APO-B外,载脂蛋白可不断地改变与脂质的结合关系。所以,各种脂蛋白以及同一种脂蛋白颗粒间的内核和外壳中的各种成分是不断地进行交换,并且各种脂蛋白自身也是很不均一的,这就形成了有些载脂蛋白存在不同的多态性。

参与脂蛋白代谢的细胞受体及其功能

参与脂蛋白代谢的细胞受体及其功能;注:B/E为ApoB/E受体;LDLR为LDL受体;LRP为LDL受体样蛋白;SRA为A型清道夫受体;SRB1为B1型清道夫受体;CLA1指人受体;CD-36为共轭二烯脂质过氧化氢;ABC1为ATP结合盒1;HDLR为HDL受体。 *脂蛋白颗粒示意图

注:B/E为ApoB/E受体;LDLR为LDL受体;LRP为LDL受体样蛋白;SRA为A型清道夫受体;SRB1为B1型清道夫受体;CLA1指人受体;CD-36为共轭二烯脂质过氧化氢;ABC1为ATP结合盒1;HDLR为HDL受体。

 *脂蛋白颗粒示意图

 脂蛋白颗粒示意图

脂蛋白颗粒示意图

各种脂蛋白的代谢及其功能简述如下。

CM的代谢

当摄取食物中的脂肪在小肠腔内被水解并吸收后,在小肠壁黏膜内形成新生的CM,经淋巴管进入血液循环,接受从HDL供给的Apo-C和Apo-E,丢失Apo-A和Apo-A;同时,CM中含的TG被周围组织的血管内皮细胞表面LPL水解,颗粒变小,其表面的磷脂和Apo-C转移到HDL上,这种变小的CM称为CM残体。肝细胞膜表面具有对CM残体高度亲和力的受体,可识别Apo-E,肝脏能摄取CM残体并将其清除。CM的颗粒最大而密度最低,含外源性TG 80%~95%。CM中的Apo主要是Apo-A和Apo-C,其次是含有少量Apo-A、Apo-A、Apo-B48和Apo-E。主要的功能是运送外源性TG,并参与调节体内胆固醇的合成。正常人空腹12小时后血浆中的CM均被清除。餐后及在某些病理情况下(如LPL活性减低或缺乏Apo-C等)血浆中含有大量的CM时,因其颗粒大在光折射下发生散射,血浆外观呈混浊。将富含CM的血浆置4℃冰箱过夜后观察其外观性状,由于所含有的CM密度小会自动漂浮到血浆表面,其上层出现乳白色的“奶油层”。这是检查有无CM存在最简单而实用的方法。CM在血浆中的半衰期为5~15分钟。

VLDL的代谢

VLDL由肝脏合成进入血液循环后,接受由HDL供给的Apo-C,其表面含有Apo-B100、Apo-C和Apo-E。LPL被激活后,水解VLDL中的TG,使VLDL丢失了表面的磷脂和Apo-C,变成为颗粒较小的IDL(又称VLDL残体)。VLDL颗粒较CM小而密度相对较CM高,正常人空腹12小时以上的血浆是清澈透明的,只有当空腹血浆中TG水平超过3. 4mmol/L(300mg/ dl)时,放置4℃冰箱过夜的血清外观,可呈乳状色或均匀混浊。VLDL主要含内源性TG,其含TG 50%~70%。VLDL中Apo的含量约10%,其中有40%~50%为Apo-C、30%~40%为Apo-B100、10%~15%为Apo-E等。它的生理功能主要是运送内源性TG,供给身体所需的能量并把剩余TG的存储起来。VLDL在血浆中的半衰期为6~12小时。正常VLDL的代谢途径见图48-3。

CM和VLDL都是以含TG为主的脂蛋白,所以这两种脂蛋白统称为富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoprotein,TRL)。

IDL的代谢

IDL是VLDL转化为LDL过程的中间体,又称为VLDL残体(VLDL remnant)。IDL内胆固醇的含量比VLDL多。正常情况下,血浆中的IDL含量很低。含有Apo-E和Apo-B的IDL与能识别并与Apo-B、E的LDL受体相结合,通过LDL受体直接转移VLDL和IDL(称为旁路代谢途径)。在肝脏有50%的IDL转化为LDL,其余部分在肝内将其清除。目前对IDL有不同的认识,有人将其归于VLDL,也有人认为IDL是大颗粒的LDL,命名为LDL1。最新的研究结果表明,IDL是一种有其自身特点的脂蛋白,应将其与VLDL和LDL区分开。IDL中的载脂蛋白以Apo-B100为主(约60%~80%),其次是Apo-C(10%~20%)和Apo-E(10%~15%)。

 正常VLDL和LDL的代谢

正常VLDL和LDL的代谢

LDL的代谢

LDL主要由VLDL不断水解而来。通过LPL和HTGL的作用,将TG从VLDL残体脂解形成了LDL颗粒。在这个过程中,LDL主要含Apo-B100,与含B、E受体(LDL受体)结合后,膜的结合部位内陷形成内摄小泡,小泡在胞质内移动,最后与溶酶体融合。LDL与各种溶酶体酶接触,蛋白质被水解,CE被水解成FC。FC对纤维细胞内在环境的稳定性具有关键的调节作用:

  1. 抑制β-羟-β-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的活性,可减少胆固醇的合成;
  2. 抑制LDL受体的合成,从而阻止对LDL的摄取;
  3. 为肾上腺和卵巢细胞利用合成类固醇激素;
  4. 通过LCAT的作用,FC被酯化,FC可激活LCAT的活性。

这一系列的步骤称为LDL代谢途径(下图)。在正常情况下,细胞摄取LDL有一定的限度,LDL途径决定了血浆LDL水平。LDL通过与肝脏和肝外组织的LDL受体结合,使LDL逐渐从血液中清除;仅小部分通过巨噬细胞和其他单核-吞噬细胞系统细胞的非受体途径加以清除。LDL颗粒较VLDL小而密度增高,含胆固醇40%~50%。Apo主要是B100(达95%以上),仅含有微量的Apo-E和Apo-C。LDL的主要功能是运送内源性胆固醇,在血浆中的含量增加时其血清与正常人一样仍为澄清透明。LDL在血浆的半衰期为2~4天。

 LDL的代谢途径

LDL的代谢途径

血浆中的胆固醇约有65%以上存在于LDL内,故LDL被称为富含胆固醇的脂蛋白。

HDL的代谢

HDL由肝脏和小肠合成,也可来自CM的代谢产物。新生的HDL颗粒呈盘状,在血浆及HDL上的LCAT被Apo-A激活,使FC酯化为CE。当HDL中的胆固醇增加时,其颗粒由盘状变为球状成为成熟的HDL颗粒,其体积小而密度大。HDL至少有HDL2和HDL3两种形式,HDL2颗粒较HDL3大而密度小于HDL3;HDL2中的APO-A/APO-A比值显著高于HDL3。血浆中HDL水平的变化主要取决于HDL2浓度。HDL2和HDL3化学结构的主要差异是HDL2中胆固醇酯的含量较多,而载脂蛋白的含量则相对较少。HDL水平与LPL的活性有关,LPL活性增高时,CM和VLDL分解代谢增强,其表面成分转移到HDL的就多,HDL水平增高。HDL可从周围组织中摄取FC,在LCAT作用下将FC酯化为CE,CE从HDL传递到VLDL和LDL上,后者经肝脏代谢的分解产物可从胆道随胆汁排出,故HDL有抗动脉粥样硬化的作用。最近的研究认为Apo-A对预测冠心病的发生较HDL优越。中国人冠心病的患病率较西方人低,其HDL尤其是Apo-A水平显著高于西方人可能是一个重要的原因。HDL颗粒最小而密度增高,含胆固醇20%~30%和磷脂30%左右。载脂蛋白主要有Apo-A占65%,其他尚有Apo-A(10%~23%)、Apo-C(5%~15%)、Apo-E (1%~3%),还有微量的Apo-A。HDL的主要功能是可逆向从周围组织转运胆固醇至肝脏加以清除。HDL在血浆中的半衰期为3~5天。

6. LP(a)LP(a)是1963年由Berg利用免疫方法发现的一种脂蛋白。LP(a)的脂质成分与LDL相似,但其所含的载脂蛋白部分除了一分子APO-B100外,还含有另一分子的载脂蛋白即APO (a),两个载脂蛋白以二硫键共价结合。研究表明,APO(a)是一高度糖基化的蛋白质,具有相当大的异质性,它与血浆中纤溶酶原有高度的同源性。目前认为,它可能主要由肝脏合成。LP(a)不是其他脂蛋白的产物,也不能转化为其他脂蛋白,而是一种独立的脂蛋白。LP(a)在血浆中的浓度存在种属差异,在人群中个体间变化很大,有的可相差100倍。血浆LP(a)浓度在白色人种和东方人人群中呈偏态分布,而黑色人种呈钟形正态分布。但在个体中的血液浓度是相当恒定的。LP (a)在血浆的半衰期为3. 0~3. 5天。

根据各种血脂和脂蛋白成分的异常水平,可进行各种分型,主要有:①根据病因可分为原发性和继发性。继发性血脂异常是由于全身性疾病所导致的血脂异常,主要有糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症或亢进症、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、骨髓瘤、糖原累积症、脂肪萎缩症、急性卟啉病、多囊卵巢综合征等;另外,某些药物如噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂异常。排除继发因素所致的血脂异常后,可诊断为原发性血脂异常,其原因部分是由于先天性基因缺陷引起,例如LDL受体基因缺陷引起家族性高胆固醇血症等,相当多的还是原因不明。②高脂蛋白血症的表型分型法。WHO将高脂蛋白血症分为6型(下表)。该分型对指导临床诊断与治疗血脂异常具有积极的意义,但分型过于复杂,且有部分血脂异常的内容尚未包括在其中,如HDL-C、Apo等的异常。从实用角度出发,根据血脂异常的不同成分,血脂异常可进行简易分型为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症和低高密度脂蛋白血症。③基因分型法。从基因水平发现,相当一部分血脂异常存在单基因或多基因的缺陷,血脂异常具有明显的家族聚集性和遗传倾向,临床上通常称为家族性血脂异常,其分型见下表。

高脂蛋白血症的WHO分型

高脂蛋白血症的WHO分型;“↑”示血清浓度升高;“→”示血清浓度正常;“↓”示血清浓度降低

“↑”示血清浓度升高;“→”示血清浓度正常;“↓”示血清浓度降低

家族性血脂异常分型

家族性血脂异常分型

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