家族性高胆固醇血症

家族性脂蛋白异常症是一组因脂质代谢酶基因缺陷所致的血脂谱异常症,主要包括家族性高胆固醇血症、家族性载脂蛋白B100缺陷症、家族性混合性血脂异常症、家族性异常β脂蛋白血症、家族性高甘油三酯血症、脂蛋白脂酶缺陷症和载脂蛋白CⅡ缺陷症。

家族性高胆固醇血症分为单基因家族性高胆固醇血症(familial monogenic hypercholesterolemia)和家族性多基因高胆固醇血症两种。杂合子异常(LDL受体突变)所致的家族性高胆固醇血症(常染色体显性遗传)的最明显表现是早发性肌腱黄色瘤。患者的血胆固醇自幼升高,并随年龄的增长而进一步升高,肌腱黄色瘤加重,同时可出现扁平黄色瘤、结节疹性黄色瘤或其他皮肤脂性瘤斑。由于纯合子异常(LDL受体突变)所致的家族性单基因高胆固醇血症亦呈常染色体显性遗传,患病个体的父母均为LDL受体突变者。因而病情重,预后不良。血胆固醇>15mmol/L(600mg/dl),有时可高达30mmol/L(1200mg/dl);多数患者早年即发生心绞痛、主动脉狭窄或冠心病,2岁即可发生心肌梗死,寿命不超过30岁。此外,杂合子LDL受体突变携带者(血胆固醇可正常)亦易发生冠心病。

LDL受体-受体后信号分子突变引起家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)是一种相当常见的常染色体显性遗传性疾病。本病是低密度脂蛋白受体(LDL受体,LDLR)途径(LDL-receptor pathway)变异(如LDLR、LDLRAP1、PCSK9)所致的低密度脂蛋白代谢病,血浆总胆固醇水平和低密度脂蛋白水平升高,患者常有多个部位黄色瘤以及早发冠心病。

家族性高胆固醇血症

发病的原因是低密度脂蛋白受体基因的自然突变,包括缺失、插入、无义突变和错义突变。已发现数十种低密度脂蛋白受体基因突变。造成肝及外周组织细胞膜表面的低密度脂蛋白受体功能异常导致血浆总胆固醇水平和低密度脂蛋白水平升高。一般可分为5种类型:

  1. Ⅰ类突变:突变基因不产生可测定的低密度脂蛋白受体,细胞膜上无低密度脂蛋白受体存在,是最常见的突变类型。
  2. Ⅱ类突变:突变基因合成的低密度脂蛋白受体在细胞内成熟和运输障碍,细胞膜上低密度脂蛋白受体明显减少,也较常见。
  3. Ⅲ类突变:突变基因合成的低密度脂蛋白受体可到细胞表面,但不能与配体结合。
  4. Ⅳ类突变:此类突变是成熟的低密度脂蛋白受体到达细胞表面后虽能结合低密度脂蛋白,但不能出现内移。
  5. Ⅴ类突变:低密度脂蛋白受体的合成、与低密度脂蛋白的结合以及其后的内移均正常,但受体不能再循环到细胞膜上。

杂合子家族性高胆固醇血症发生率约为1/500,典型杂合子家族性高胆固醇血症患者血浆胆固醇较正常升高2~3倍,常>7.8mmol/L(300mg/dl),低密度脂蛋白胆固醇>6.5mmol/L(250mg/dl),血浆甘油三酯不升高。但有些杂合子患者的血浆胆固醇可正常或稍升高。男性杂合子患者至45岁前后可有冠心病;而杂合子女性患者的发生年龄较男性晚10年左右。纯合子患者罕见,患者因体内无或几乎无功能性的低密度脂蛋白受体,血胆固醇显著升高,多数在15.6~26.0mmol/L(600~1000mg/dl),低密度脂蛋白浓度在14.3~24.7mmol/L(550~950mg/dl)。并在10岁前出现冠心病,其特征性表现为降主动脉的广泛性动脉粥样硬化,并在20岁前死于心肌梗死。此外,因血浆低密度脂蛋白被巨噬细胞摄取,胆固醇沉积在动脉壁、肌腱和皮肤,患者几乎都伴有扁平状黄色瘤和角膜弓(胆固醇浸润所致)。

家族性混合性血脂谱异常症

病因未明。其主要临床特点是:①在汉族人群中相对常见。②肥胖、胰岛素抵抗、高尿酸血症和早发性冠心病。③血TG和(或)胆固醇中度升高,HDL-胆固醇降低。④排除糖尿病、肾病综合征和甲状腺功能减退可能。

根据临床特征和基因突变分析确立家族性脂蛋白异常症诊断

如血浆胆固醇浓度超过9.1mmol/L(350mg/dl),家族性高胆固醇血症的诊断即可成立;若同时发现患者或其一级亲属中有肌腱黄色瘤,第1代亲属中有高胆固醇血症或家庭成员有儿童高胆固醇血症,更支持其诊断。杂合子患者的血浆胆固醇为6.5~9.1mmol/L(250~350mg/dl),并同时有上述表现之一者,亦可做出诊断。纯合子患者的诊断依据是父母有高胆固醇血症,患者在儿童暑期的血浆胆固醇超过13.0mmol/L (500mg/dl),并出现黄色瘤。男性杂合子型年龄45岁可有冠心病,而杂合子女性患者发生的年龄较男性晚10年左右。纯合子患者因体内无或几乎无功能性的低密度脂蛋白受体,胆固醇水平很高,多在10岁前就出现冠心病的临床症状和体征,降主动脉易发生广泛的动脉粥样硬化,伴肌腱黄色瘤和眼睑扁平状黄色瘤。如不及时有效治疗多在20岁前死于心肌梗死。

美国MedPed大纲的家族性高胆固醇血症诊断切点见下表。

家族性高胆固醇血症诊断切点(血胆固醇,mmol/L)

家族性高胆固醇血症诊断切点(血胆固醇,mmol/L)

注:FH:familial hypercholesterolemia;数据见Willianms,et al. Diagnosing heterozygous hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics.Am J Cardiol 1993;72:171-176。

如果为单纯性高胆固醇血症,且血浆胆固醇浓度超过9.1mmol/L(350mg/dl),家族性高胆固醇血症的诊断无困难;若同时发现患者或其一级亲属中有肌腱黄色瘤、第1代亲属中有高胆固醇血症、家庭成员有儿童期就被检出有高胆固醇血症者,更支持其诊断。对于杂合子家族性高胆固醇血症,血浆胆固醇浓度为6.5~9.1mmol/L(250~350mg/dl)之间,若同时有上述表现之一者,可做出家族性高胆固醇血症的诊断,但应与家族性载脂蛋白B100缺陷症、多基因高胆固醇血症和伴高甘油三酯血症的家族性高胆固醇血症鉴别。

家族性高胆固醇血症需与家族性载脂蛋白B100缺陷症、多基因遗传性高胆固醇血症和伴高甘油三酯血症的家族性高胆固醇血症鉴别。在儿童期,多基因遗传性高胆固醇血症者的血浆胆固醇正常,成年期后血胆固醇仅轻度升高,不伴有肌腱黄色瘤。

综合治疗家族性高胆固醇血症

家族性高胆固醇血症的治疗应包括低脂肪饮食、低胆固醇饮食和联合药物治疗。单纯饮食控制,血浆胆固醇降低幅度较小(5%~15%)。他汀类药物是治疗家族性高胆固醇血症患者的首选药物,如洛伐他汀、辛伐他汀等。与其他降脂药物(如胆酸螯合剂)合用可使70%的杂合子患者的低密度脂蛋白降至正常。如果本有高甘油三酯血症,可在他汀类药物的基础上,加用烟酸类降脂药物或选择性PGD2受体拮抗剂(selective antagonist of PGD2-receptor)如laropiprant。

纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗相当困难,饮食和药物治疗失败者可考虑定期血浆置换治疗或肝移植治疗。

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