原发性高脂蛋白血症

原发性高脂蛋白血症(Primary Hyperlipoproteinemia):

一、家族性脂蛋白脂酶缺之(familial lipoprotein lipase deficiency)

是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病,系由于LPL缺乏所致。LPL与CM和VLDL结合,使其中的甘油三酯水解为游离脂肪酸和甘油。当其缺乏时,导致CM在血浆中堆积,血浆浑浊,在纯合子产生重度高甘油三酯血症(Ⅰ型高脂蛋白血症或乳糜微粒血症),在杂合子则为轻至中度空腹高脂蛋白血症。

本病临床症状可早至婴儿期,儿童多见。有腹痛、发疹性黄瘤、肝脾肿大、骨髓泡沫细胞浸润、急性胰腺炎(是本病常见并发症,多见于血浆甘油三酯>11mmol/L的患者)、视网膜脂血症(甘油三酯>35~45mmol/L时)等。LPL水平测定有助于诊断,即给患者肝素后,测血浆LPL水平,若不增高即可确诊,但需排除apoCⅡ缺乏症。

二、家族性载脂蛋白CⅡ缺之(familial apoprotein C Ⅱ deficiency)

本病罕见,属常染色体隐性遗传。因apoCⅡ是LPL必需的激活物,所以apoCⅡ缺乏会导致LPL功能性缺陷,使CM和VLDL中的甘油三酯水解障碍,引起血液中该两种脂蛋白或其中之一大量增加,从而产生与家族性脂蛋白脂酶缺乏症相似的临床症状,如发疹性黄瘤、肝脾肿大、急性胰腺炎等。患者甘油三酯浓度显著升高。对反复发作的胰腺炎患者,特别是儿童,应考虑本病。凝胶电泳若有apoCⅡ缺乏以及输入血浆(含大量的apoCⅡ)后患者血浆甘油三酯水平明显下降,则可确诊。杂合子的apoCⅡ水平为正常人的一半,可无临床表现,但可有血浆甘油三酯轻度增高。

三、家族性高甘油三酯血症(familial hypertriglyceridemia)

为常染色体隐性遗传,突变基因和发病机制尚不清楚。其特征是血浆甘油三酯和VLDL增高,某些患者有乳糜微粒血症和血浆甘油三酯显著升高。

临床表现缺乏特征性,常见发疹性黄瘤、胆石症、多发性关节炎和关节痛,冠状动脉性心脏病(CHD)的危险性中度增加;此外,患者多肥胖,可有腱黄瘤、糖尿病、高血压、高尿酸血症等。一级亲属的成人中约有半数患高甘油三酯血症。实验室检测示血浆甘油三酯为250~1000mg/dL,血浆胆固醇正常或中度升高,HDL胆固醇水平常下降。本病与家族性脂蛋白脂酶缺乏症和家族性载脂蛋白CⅡ缺乏症的不同之处是,前者发生于成人,后两者主要见于儿童。仅靠血脂水平尚不能诊断,还需一级亲属中有高甘油三酯血症,而无高胆固醇血症。血浆apoB水平升高有助于排除家族性混合性高脂血症。

四、家族性异常β脂蛋白血症(familial dysbetalipoproteinemia)

本病又称宽β病(broad β disease)或残粒病(remnant particle disease)或Ⅲ型高脂蛋白血症(type Ⅲ hyperlipoproteinemia),系由于apoE突变使其结合脂蛋白受体的能力受损,由此导致乳糜微粒和VLDL在空腹血浆内贮积而产生的一种少见的高脂蛋白血症。多数属常染色体隐性遗传,少数为常染色体显性或共显性遗传。从血浆中有效地清除乳糜微粒和VLDL残粒需要apoE。它有E2、E3、E4三种异构体,E4与LDL胆固醇水平增高以及早发性动脉粥样硬化和Alzheimer病相关;E2杂合子的血浆胆固醇和LDL胆固醇水平低于正常,而本病患者则几乎均为E2纯合子(apoE2/E2)。apoE2不能充分地与残粒和LDL受体结合,致使乳糜微粒和VLDL残粒分解代谢缺陷。促发因子有肥胖、糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病、饮酒等,但也有许多患者无明显的促发因子。

多于成年后开始发病,临床表现有黄瘤、早发性动脉粥样硬化及无症状的高脂血症。黄瘤是诊断本病的重要线索,有两型:①结节性发疹性黄瘤,为无痛性数毫米至数厘米大的橘红色或黄色结节,好发于关节,尤其是肘、膝关节和臀部。②掌黄瘤,为发生在掌褶皱处(掌纹)的橘黄色线,偶见于腕褶皱,有时可在掌、指处出现数毫米长的结节。早发性动脉粥样硬化可累及任何较大的动脉,与其他脂质病相比,周围血管病变更常见。高脂血症表现为血浆甘油三酯和胆固醇水平升高,但HDL胆固醇多正常,脂蛋白电泳有明显的宽β带,脂蛋白超速离心示VLDL胆固醇与血浆甘油三酯之比>0.3。特征性黄瘤及血浆甘油三酯和胆固醇水平增高常提示本病,结合宽β带、胆固醇与甘油三酯比值>0.3以及apoE2/E2表型可诊断,但若非apoE2/E2表型也不能排除本病。

五、家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia)

本病血浆胆固醇升高是因LDL受体先天性缺陷,LDL在血液中贮积所致。属单基因常染色体显性遗传,LDL受体基因突变将导致LDL受体缺陷。这种缺陷有受体阴性(其活性不到正常的2%)、受体不足(为正常活性的2%~5%)和内人缺陷(能结合,但LDL不能进入细胞)等至少3种类型。杂合子的受体数是正常人的1/2。目前已发现150多个不同的突变位点。LDL受体是清除血液中LDL所必需的,肝脏是调节LDL胆固醇的重要器官。LDL受体缺陷延缓了LDL的清除加上胆固醇产生增多是血浆LDL胆固醇升高的原因,升高的LDL胆固醇将加速胆固醇在组织内(细胞内、外)沉积,引起相应的组织损伤和症状。

本病主要临床表现有黄瘤、角膜环、早发性动脉粥样硬化和高胆固醇血症。黄瘤是本病的重要体征,有腱黄瘤、结节性黄瘤和睑黄瘤,以腱黄瘤最具特征。黄瘤可发生于机体任何部位,多见于手背、肘、膝、指蹼、足跟、臀部,特别是Achilles腱,纯合子患者发生较早,多在4岁以前,甚至出生时即有;杂合子患者则较晚,多见于30岁以后。角膜环常见,但非本病特有,角膜环和黄瘤常提示本病。早发性动脉粥样硬化可见于任何较大的动脉(包括冠状动脉)。纯合子患者发病较早且病情较重,主动脉根和所有较大的动脉均可受累,且常有主动脉瓣狭窄所致的收缩期杂音,患者多无症状,或症状不典型;许多患者10岁前已有冠心病,寿命多不超过30岁。高胆固醇血症表现为血浆总胆固醇和LDL胆固醇升高,纯合子高于杂合子,受体阴性的高于受体不足的,但血浆甘油三酯正常,HDL胆固醇适当地减少。确诊可检测皮肤成纤维细胞内的LDL受体活性或对LDL受体测序或其他分子试验。纯合子患者还可取羊膜细胞进行产前诊断。

六、家族性载脂蛋白B-100缺陷症(familial defective apolipoprotein B-100)

是一种常染色体显性遗传性疾病。载脂蛋白B(apoB)基因位于2号染色体,因错义突变导致apoB-100上3500处的精氨酸被谷氨酸替代,致使LDL与LDL受体的亲合性下降,LDL分解代谢障碍,结果产生高胆固醇血症。患者有动脉粥样硬化,以冠状动脉最为常见,腱黄瘤时有发生。血浆总胆固醇和LDL胆固醇升高,甘油三酯浓度多正常,HDL胆固醇水平常偏低。

七、家族性混合性高脂血症(familial combined hyperlipidemia)

本病也称多脂蛋白型高脂蛋白血症(multiple-type hyperlipoproteinemia)属常染色体显性遗传。VLDL或LDL或两者产生过多可能与本病有关。

临床表现缺乏特异性,有早发性心血管疾病(多为冠心病),一般无黄瘤,或偶见结节性黄瘤、腱黄瘤。有高脂血症家族史。血浆清亮,血浆甘油三酯、胆固醇、apoB升高,HDL胆固醇多降低,apoB升高表明存在小的高密度LDL颗粒。患者可伴发糖尿病、高胰岛素血症、高尿酸血症、肾病等。诊断需证明先证者在某一时期有混合性高脂血症,一级亲属中至少要有2名患者,早发性冠心病亦支持本病诊断。

八、多基因性高胆固醇血症(polygenic hypercholesterolemia)

属多基因遗传,系多基因与环境因素如饮食相互作用所致,LDL生成过多及分解减少可能与本病有关。无特征性临床表现,发生动脉粥样硬化的危险性增高,多无黄瘤。血浆总胆固醇和LDL胆固醇升高,HDL胆固醇和甘油三酯浓度一般正常。

九、肝脂酶缺乏(hepatic lipase deficiency)

是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病。肝脂酶通过水解甘油三酯和磷脂将VLDL和IDL转化为LDL,当肝脂酶基因突变引起酶缺乏时,VLDL和IDL代谢受损,导致VLDL残粒和IDL在血中C积。患者动脉粥样硬化危险性增高,也可出现黄瘤。高脂血症表现为血浆甘油三酯和胆固醇水平升高,HDL胆固醇正常或升高(诊断线索),脂蛋白电泳有一条宽β带,但apo基因型不是apoE2/E2。测定含肝素血浆中的肝脂酶有助于诊断。获得性肝脂酶缺乏(多为部分)可发生于甲状腺功能减退症、慢性肾功能不全、慢性肝病等。

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