糖尿病肢体微血管病变病因病理及其临床意义

糖尿病患者微血管病变是全身性改变,涉及机体各系统,各个组织器官的微血管损伤,早已被证实。但研究四肢微血管病变的资料较少。有人观察前臂皮肤,在活检中发现糖尿病患者有微血管病变者占53%,而非糖尿病对照组仅占7%。另一组从小腿截肢标本检查,糖尿病组有微血管病变者占23%。金惠铭对100例糖尿病和100例非糖尿病患者进行了甲皱微循环观察,发现异形管襻及襻顶淤血比例均>30%,与对照组相比有显著差异。由于大多数微血管没有平滑肌细胞,因此,微血管病变的特征是:管壁病变中多数无平滑肌细胞增殖和动脉粥样硬化斑形成,主要是微血管壁内皮细胞损伤,基底膜增厚,导致微血管腔不光滑、狭窄、甚至阻塞。管壁反复损伤增生,张力下降,通透性增加,出血与渗出,促使红细胞破坏、变形和聚集、血小板黏附力增强、血流淤滞,从而导致微循环障碍。使血液对组织细胞灌注量减少,肢端缺血、缺氧、局部易受感染而发生坏疽。糖尿病患者微血管病变的病因、病理及临床意义,主要表现在以下几个方面。

内皮细胞损伤

许多致病因子均可引起微血管内皮细胞损伤。其中糖尿病是最重要的因素,由于糖尿病患者病情控制不佳,常处于持续性高血糖状态或感染细菌毒素等致病因素的作用下,使微血管内皮细胞损伤。其主要改变是内皮细胞以核为中心的细胞体向血管腔内突出,使血管腔不光滑或阻塞,增加血流阻力,妨碍血流,严重者可使内皮细胞退化变性,胞质空淡,小器官数量减少、水肿,细胞核的核质浓缩,细胞膜破坏,甚至坏死脱落,使基底膜及胶原纤维直接与血液接触,导致血小板聚集及微小血栓形成等。久之,反复的内皮细胞损伤,死亡和再生,引起基底膜增厚。同时也破坏了内皮细胞屏障和防止血栓作用。并促使第八因子中的一种糖蛋白(vWF)在血浆中浓度升高,参与凝血机制,血小板黏附力增强与聚集,导致高凝和血栓形成,加重微血管腔阻塞和微循环障碍。使局部组织血液灌注量减少,组织缺血、缺氧、代谢障碍,可导致肢端坏疽发生。

基底膜增厚

微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的特异性病理改变,也是糖尿病微循环障碍的重要组成部分。所有类型的糖尿病患者均有毛细血管基底膜增厚,从糖尿病患者尸检分离出来的基底膜化学结构分析与正常人相似,唯一的差别是糖尿病患者毛细血管基底膜超微结构较正常人有单纯的增厚。Siperstein等以电镜观测股四头肌微血管基底膜的厚度,结果发现在50例糖尿病患者中平均厚度约为正常人的2倍。但其发病机制还不清楚。从超微结构观察分为局部和全层增厚两种形式。基底膜属于胶原组织的糖蛋白,糖类的含量较高(约10%),以双糖或多糖形式和肽链连接。有人认为基底膜增厚与细胞内高葡萄糖浓度有关。糖尿病由于胰岛素相对或绝对缺乏,使血糖增高。高血糖是合成糖蛋白原料之一,糖蛋白增多使基底膜增厚。当然,还有其他使基底膜增厚的因素如下。

一、糖尿病患者细胞内高血糖,可促进山梨醇代替途径。细胞内堆积的山梨醇可使内皮层损伤,尤为显著的是内皮细胞之间的连接松弛,引起通透性增加,使血浆蛋白α1抗胰蛋白酶及α2巨球蛋白,从细胞间隙漏出(这两种蛋白有抑制胶原酶的作用),从而抑制基底膜代谢分解作用,使基底膜增厚。

二、由于糖尿病未得到控制,高血糖使血液中糖化血红蛋白A1c(HbA1c)约从5%增加到大于15%,导致缺氧,产生代偿性血管扩张,致使血浆蛋白渗出增多,促使基底膜增厚。

三、糖尿病患者的红细胞变形能力下降,在毛细血管中的流动阻力增加,产生机械性刺激引起基底膜增厚。同时,使血管通透性增加,促进基底膜增厚。

四、由于微血管内皮细胞对葡萄糖的摄取和糖蛋白的生物合成均不依赖胰岛素。因此,葡萄糖浓度增高,可导致基底膜糖蛋白合成增加,引起基底膜增厚。

五、糖尿病患者生长激素增多,也是一种引起基底膜增厚的重要因素。如在糖尿病动物实验中,注射生长激素可加速微血管基底膜增厚。生长激素增高可促进体内蛋白质合成,联合高血糖症,导致糖蛋白合成加快。因此,在糖尿病微血管基底膜中羟赖氨酸的含量增高,与其结合的葡萄糖-半乳糖单位也相应增加,基底膜的厚度可高达正常人的十余倍。

糖尿病患者微血管基底膜增厚,严重时受累的微血管腔可有部分或全部阻塞,使血液对组织器官的灌注量明显减少,引起组织器官缺血、缺氧。有人从糖尿病患者尸检中比较胸、腹及四肢肌肉毛细血管与肾小球的毛细血管基底膜,发现各组肌肉微血管和肾小球的毛细血管基底膜增厚是一致的,特别是下肢血管较上肢血管更明显。所以,糖尿病患者下肢微血管病变更多、更显著,微循环障碍更明显。导致下肢肌肉、肌腱、神经病变、骨质破坏、溃疡、坏疽或坏死发生率高于其他部位,而且所发生的溃疡、坏疽不易愈合。

微血管形态改变

由于糖尿病患者的微血管内皮细胞损伤,使微血管张力降低,管壁弹性较差,内膜粗糙不光滑,甚至形成驼峰样凸起,使微血管形态发生改变。笔者对糖尿病合并肢端坏疽的患者做了甲皱微循环观察,多见管襻扭曲、打结、粗细不均,所有病例清晰度明显下降,模糊不清者约占73. 9%,异形血管襻>30%,部分患者出现皮肤管襻尖端瘤样扩张。在急性炎症早期皮肤微血管襻呈网球形,局限在乳头圈内,继而乳头圈内呈现一片红色,分不清管襻形态,这可能是局部炎症和渗出的表现。在血液流量减少或停滞时,毛细血管内压明显降低,毛细血管和微静脉也可以萎缩,吸收或消失。当皮肤、肌肉组织萎缩时,微血管也相继发生萎缩和退化,严重影响血液与组织细胞的物质交换,造成代谢紊乱,肢端缺血、缺氧,细菌容易感染而发生溃疡或坏疽。

管腔狭窄或闭塞

糖尿病患者微血管口径狭窄或闭塞的主要原因,是内皮细胞损伤或功能性收缩,基底膜增厚,纤维蛋白性壁栓形成或痉挛性收缩。未控制的糖尿病患者往往有持续性高血糖及其坏疽所产生的某些毒素,成为致病因子,可使微血管内皮细胞损伤或收缩。空军总医院病理科施华强、马复先对20例糖尿病患者尸检,做了微血管电镜超微结构观察,发现微血管超微结构的改变,主要是基底膜增厚。增厚有两种形式;局部增厚和全层增厚。内皮细胞肿胀、增生的检出率为50%,内皮细胞下组织细胞增生的检出率为60%,并发现微血管内皮细胞下组织细胞呈“驼峰状”或“乳头状”突起或搭桥样增生横过血管腔,使血管腔狭窄或阻塞。由于基底膜增厚,内皮细胞增生、肿胀及损伤,使血小板黏附力和细胞聚集增强,血凝异常及微血管栓塞,导致微循环障碍。

另外,由于糖尿病患者炎症或感染,可使微动脉功能性痉挛收缩,使管腔缩小,严重时可缩小为原管腔的50%,造成血流阻力增大、血流缓慢。毛细血管前括约肌痉挛性收缩,可使口径缩小,原有开放的毛细血管关闭,使单位面积内微血管数量减少。同时微血管与实质细胞之间的距离加大,组织灌注量减少,血液与组织细胞交换面积缩小,导致组织缺血、缺氧。当微静脉收缩时常引起毛细血管内压增高,口径增宽血流淤滞。糖尿病患者急性炎症或组织损伤修复早期,常引起微静脉淤张,使管径粗细不均呈串珠样或瘤样膨大等改变。血流缓慢及管壁通透性增加、出血及渗出,进一步加重内皮细胞损伤和微血管功能紊乱、微循环障碍,造成组织不易修复,创面不易愈合。

微血管通透性增高、渗出与出血

由于糖尿病肢端坏疽,在炎症过程中局部受到致病因子的刺激,引起组织损伤所产生的组织分解产物及毒素。并激活化学介质,可使全身微血管内皮细胞损伤及通透性增高,血浆渗出,血小板聚集,白细胞黏着贴壁游出,微血管结缔组织增生。炎症可引起微动脉舒张,微血流增快,流量增加,血液与组织细胞物质交换面积增多,但是液体渗出可使血液浓缩。另一种情况是微血管麻痹,使血流淤滞,血流减慢,血浆渗出,毛细血管对蛋白的通透性增强。红细胞聚集,血流减慢甚至停滞,白细胞附壁黏着。当血流停滞时,血浆蛋白渗入组织间隙,从而使组织液胶体渗透压上升,导致局部水肿。

一般认为在正常快速流动的血液中,红细胞位于轴流中心,被血浆的边缘流与管壁隔开,不会产生渗出或漏出。但在糖尿病及其感染坏疽后,由于细菌毒素或在缺氧的情况下,血流减慢或停滞时,红细胞脱离轴流并向管壁靠拢而紧贴血管内膜,红细胞可通过内皮细胞连接间隙小孔或通过受损伤的内皮细胞漏出血管外。笔者观察到糖尿病坏疽患者的微血管出血过程,其出血多在襻顶或在管襻周围,形成大小不一、形状和数目不等的出血斑,呈串珠状或帽状,有的为大片状出血斑。新鲜出血斑呈紫红色,一昼夜后变为棕红色,继而变为棕色、棕黄色、淡黄色而逐渐消失。毛细血管通透性增高,渗出与出血,导致微循环障碍,严重影响到血液与组织细胞的物质交换和代谢过程。

微血管运动功能及微血流紊乱

微血管运动功能对微血流影响很大。糖尿病患者发生炎症、感染、溃疡或坏疽时,致病因子可使微血管壁失去紧张性,陷于麻痹性舒张或高度紧张性收缩,使微血管运动功能减弱或消失。导致血流缓慢,血细胞和血浆分离,甚至血流停滞,严重影响血液与组织细胞之间的物质交换。糖尿病患者微血流紊乱常见有三种表现。

流速增快:可能是糖尿病患者在急性感染炎症早期,引起微血管舒张,毛细血管内压增高,使血流加快。

流速减慢:常发生在慢性炎症期或明显的微循环障碍时,由于糖尿病肢端坏疽慢性感染,坏死组织释放分解产物或细菌毒素使微血管麻痹,内皮细胞破坏,管壁不光滑,血细胞变形能力差,血小板黏附力增强,血液黏稠度增加等引起微血流减慢。多数毛细血管内血液呈粒缓流和泥沙流,持续的血流缓慢可加重内皮细胞和实质细胞的损伤与坏死,血管闭塞或消失。

血流停滞:是糖尿病严重的微循环障碍的一种表现。血流停滞区的组织细胞的氧供应和物质交换基本停滞,组织细胞功能严重障碍,长期血流停滞,除对微血管损伤外,还可导致组织萎缩,局灶性坏死。

毛细血管压差改变

毛细血管与血浆渗透压之间有一定压差。因此,血管内液与组织间液不断地进行物质交换。毛细血管内外的压力又称为“跨壁压力”它能影响到微血管舒缩状态。毛细血管血流增多和跨壁压力升高时,可直接刺激微动脉和毛细血管前括约肌,使微血管平滑肌收缩,毛细血管口径缩小压力降低。反之,跨壁压力降低时可使微血管舒张。由于糖尿病坏疽致病因子的作用,使微动脉强烈收缩,微血管中的血液被迫走直接通路(动静脉交通支)使毛细血管血流减少,血流速度减慢,甚至停滞。毛细血管中的静水压降低,这部分功能性细胞外液起着一种“自身输液”的作用。使毛细血管得到部分充盈,对微循环灌注和有效循环血量的增加起到了一定的代偿作用。但是对组织细胞是不利的。随着糖尿病坏疽微循环障碍的发展,微静脉也可发生强烈收缩,导致血流停滞,使微血管内淤血、缺氧和酸中毒加重。代谢产物及组胺等舒血管物质积蓄,从而使微动脉平滑肌对儿茶酚胺的反应性降低,此时,血液不再限于只通过直接通路,而是经过毛细血管前括约肌,大量涌进毛细血管网。所以,毛细血管内的液体静水压上升,细胞外液不能通过毛细血管壁进入毛细血管,“自身输液”作用停止。相反,微血管壁通透性升高,血液成分大量外渗,严重时甚至可使微血管壁破损,而发生漏出现象,严重影响血液与组织细胞物质交换。组织细胞营养不能吸收,代谢产物不能排出,组织缺血、缺氧、局部容易感染而发生溃疡或坏疽。

总之,糖尿病微血管病变,是糖尿病并发症的病理基础,也是糖尿病坏疽预后的决定因素。研究微血管的病理生理,对了解各种疾病的发生、发展、尤其是糖尿病及其并发坏疽的病理生理,对诊断、治疗、预防有着非常重要的临床意义。(李仕明)

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/6831.html

小程序

内容拓展

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学