糖尿病患者动脉粥样硬化的发病机制目前尚未阐明。多数学者认为与动脉内皮损伤,血小板聚集和黏附力增强,脂类代谢紊乱,激素调节异常,内分泌失调等多种因素所致。

动脉壁内皮损伤

动脉壁内皮层作为一种自然屏障,它可防止血液中的大分子物质透过内皮层,进入动脉壁内层,对动脉内层起到保护作用。如果内皮层损伤,内皮的裂隙增大,则有利于脂蛋白浸润至内皮下层。同时,血小板在损伤部位容易黏附,促进动脉粥样硬化发生和发展。不少实验研究证明,在动脉内皮层施加任何慢性损伤,如机械的、炎症的、免疫的或化学的等损伤,均可加速,加重动脉粥样硬化的发生和发展。

一、血流动力学改变,是糖尿病患者血管内皮损伤的重要因素。由于动脉血流压力作用,机械性地长期冲击血管内皮,尤其是动脉分叉处形成血流旋涡的切应力作用下,促使内皮损伤,血小板在损伤部位黏附集聚,导致动脉粥样硬化斑块形成。

二、免疫复合物和炎症刺激对血管内皮损伤。当免疫复合物固定在血管壁的内皮上,在补体参与下导致细胞溶解时,即有组胺和其他活性物质从局部释放,从而使血管壁通透性增高,以致胆固醇和脂蛋白就得以大量浸润到动脉内膜下并大量堆积,促使动脉粥样硬化。糖尿病各种炎症,也可导致动脉壁损伤和使血管壁通透性改变,如果糖尿病患者伴有各种动脉炎症时,则动脉粥样硬化病变更加广泛,更加严重。

三、糖尿病酮症、高血压、高血脂时,均可损伤动脉壁的内皮细胞,长期高胆固醇血症及体内血管活性物质如儿茶酚胺、5-羟色胺、组胺、激肽类物质和血管紧张素等,持续增加时均可导致内皮损伤和通透性增加,很容易促使动脉粥样硬化的发生。

四、吸烟对内皮细胞的损伤。烟草中的尼古丁可促使血液中的肾上腺素含量增加,促使内皮细胞收缩及血小板黏附力增强和聚集。有实验证明,吸烟者可有10%~15%的碳氧血红蛋白,低浓度的碳氧血红蛋白可使血管壁通透性增加,当吸烟者伴有碳氧血红蛋白时将伴有低氧血症,致使进入组织的氧气量减少,从而导致细胞内溶酶体降解低密度脂蛋白(LDL)的能力下降。因此,LDL堆积在细胞内,促使动脉粥样硬化的发生。

动脉壁内膜平滑肌细胞增殖

内膜细胞来源于中层的平滑肌细胞。当内膜胆固醇堆积或动脉内皮损伤,致使血小板黏附力增高和聚集力增强,可使中层平滑肌细胞透过内弹力层的小窗移行到内皮下层增殖。这些平滑肌细胞中如有脂质堆积,即成为泡沫细胞。这是由于细胞中溶酶体功能不足,不能水解胆固醇酯,特别是胆固醇油酸酯堆积过多而形成的。从平滑肌细胞的体外培养中可看到它能合成胶原弹力纤维和氨基葡萄聚糖(GAGS),后者增多可与LDL结合呈不溶性物质而沉淀下来,以至于阻碍了LDL输送出动脉壁,这就导致了动脉粥样硬化纤维斑块的形成。

血小板集聚黏附力增强

在正常情况下,血管内凝血和抗凝血功能保持动态的平衡,使血管内的血流通畅,如果失去平衡,就会出现凝血加强,血栓形成或纤溶加强而导致出血发生。糖尿病患者主要表现凝血加强,血栓形成而阻塞血管腔,导致下肢供血不足,可发生缺血性坏疽或坏死。造成血小板聚集的因素很多,现对主要的因素加以讨论。

一、糖尿病患者体内的糖蛋白因子(vWF)增多,vWF是第八因子中的一种糖蛋白,是由内皮细胞合成后释放到血浆中参与凝血机制的,糖尿病患者中的vWF浓度增多,可发生高凝状态,促使血小板聚集,黏附于损伤的内皮下层,导致动脉粥样硬化。

二、血栓素(TXA2)增加,前列环素(PGI2)减少。当动脉内皮细胞受损时,内皮下层胶原纤维暴露,即能激活磷脂酶A2,使血小板膜上的磷脂分解为花生四烯酸,后者可通过血小板内血栓素(thromboxane A2,TXA2)合成酶作用,使其生成TXA2。它有强烈的收缩血管和增强血小板聚集作用,因此,它能促进凝血和血栓形成。另外,前列环素是由花生四烯酸经环氧酸与前列环素合成酶作用而合成,它具有扩展血管与拮抗血小板聚集作用,可减少血小板黏附在血管壁形成血栓。但有实验证明,无论是1型或2型糖尿病患者前列环素是减少的。因此,糖尿病患者容易促进血小板聚集和血栓形成。

三、纤维蛋白溶解活力下降,在正常人血管内皮经常释放出适量的纤溶酶原激活物到血液循环中,经激活纤溶酶原作用,生成纤溶酶。它可促使多余的纤维蛋白分解降解产物,在血管内可起到防止凝血作用。但由于糖尿病患者纤维蛋白溶解活力下降,加速了血栓形成,促进动脉硬化。

脂类代谢紊乱

一般认为,高胆固醇血症,高低密度脂蛋白血症及高β-脂蛋白血症为高脂血症,是导致大血管动脉粥样硬化最主要的致病因素。已知糖尿病患者脂肪及脂蛋白代谢异常,是导致动脉粥样硬化的重要因子或危险因素。在病理检查中发现动脉粥样硬化斑块主要是胆固醇、胆固醇脂、磷脂、甘油三酯等沉积为主。但有关胆固醇对动脉粥样硬化的发生的确切机制还没有完全阐明。根据糖尿病患者中的脂质代谢特点有如下可能。

低密度脂蛋白及胆固醇

在糖尿病患者病情没有控制时,往往以甘油三酯升高为主。血浆胆固醇仅有轻度升高或正常。因此,有人认为动脉硬化并非完全是由于血液中胆固醇浓度升高所致。但多数学者认为,被低密度脂蛋白输送的胆固醇是一种化学刺激剂。当它在血液中浓度升高时可损伤动脉壁的内皮层,使动脉内皮层通透性增加,导致胆固醇浸润到内皮下层,引起平滑肌细胞增殖,促进动脉硬化。

随着脂质堆积在内皮下层,LDL与氨基葡萄聚糖结合呈不溶性物质,以致内皮下层的LDL清除不足或由于LDL中胆固醇酯崩解不足或由于形成过多不溶解的胆固醇结晶,这些胆固醇和胆固醇酯堆积在内皮下层,即可促使动脉粥样硬化斑块的形成。

高密度脂蛋白(HDL)

及胆固醇 高密度脂蛋白的主要功能是清除过多的胆固醇,与之结合后转运入肝脏进行代谢。一部分经胆汁排出,它可使总胆固醇下降。因此,认为它是防止动脉粥样硬化与冠心病的保护因子。但近年来已有不少研究证明,糖尿病病情控制不好者,HDL往往是降低的,这就促使了胆固醇和胆固醇酯在动脉壁内堆积,导致动脉粥样硬化的发生和发展。

甘油三酯

很多实验研究证明,糖尿病控制不满意的患者,往往甘油三酯及极低密度脂蛋白增高。甘油三酯能否促使动脉粥样硬化还有争论,但事实上对动脉粥样硬化斑块的分析中,除了胆固醇、胆固醇酯和磷脂外,甘油三酯也是其斑块中的主要成分。因此,认为糖尿病患者的高甘油三酯血症可能是促进动脉粥样硬化的重要因子。

激素调节异常

近些年来认为,动脉粥样硬化与高胰岛素血症有关。胰岛素过多可刺激动脉壁中层平滑肌细胞增殖,加速胆固醇、胆固醇脂和脂肪合成而沉积在动脉管壁上,并抑制脂肪分解和胆固醇脂分解,形成高脂血症及高脂蛋白血症,促进动脉硬化。虽然1型糖尿病患者缺乏内源性胰岛素分泌而处于低胰岛素水平,但由于使用外源性胰岛素治疗时,常常会产生高胰岛素血症,同样也会促进动脉硬化的产生。另外,有人发现糖尿病患者的病情没有得到很好控制时,生长激素(GH)往往要比普通人群高,还发现生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子等有类似胰岛素生长因子的作用,尤其是成纤维细胞生长因子,可促进血管内皮细胞有丝分裂。以上提示动脉粥样硬化可能与生长因子、激素调节异常有关。

其他因素

高血糖、微血管病变、微循环障碍、种族、遗传、高血压、肥胖症、营养过盛、体育运动较少、吸烟、酗酒等,均对糖尿病动脉粥样硬化有关,但其发病机制目前尚末完全阐明。

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