糖尿病(diabetics mellitus,DM)是一组以血浆葡萄糖水平升高为特征的内分泌疾病。患者胰岛素分泌完全或相对不足以及胰升糖素活性增强,结果导致糖、脂肪、蛋白质、水和电解质等代谢紊乱。临床表现以“三多”(多饮、多食、多尿)为其特征。DM主要分三型,1型为胰岛素依赖性,幼年或青少年发病,多有消瘦,患者体内有抗胰岛β细胞的自身抗体。2型是非胰岛素依赖性,成年发病,常伴肥胖,主要是因终末器官胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足。3型为继发性,可由胰腺病变、感染、外伤、肿瘤、药物或化合物(如糖皮质激素、干扰素α、烟草酸等)等引起。DM除引起机体代谢紊乱外,久病患者还可导致血管损伤、神经病变和免疫异常等,累及心血管、肾、神经系统、眼和皮肤等器官和系统。几乎所有DM患者都有DM相关的皮肤病变,但其机制仍不清楚。DM相关皮肤病的特征是具有糖和胰岛素所致的代谢紊乱、血管病变、神经病变和免疫学异常以及DM相关的其他疾病,但又无明确的其他病因。现就DM性皮肤病叙述如下。

高血糖症可产生不同结构的非酶糖基化(nonenzymatic glycosylation,NEG)和调解蛋白质(包括胶原)。正常情况下,NEG是随年龄的增长而发生,但DM可加速这一过程。NEG促使非分解的advanced glycosylation终产物(AEGs)形成,它可减少酸和酶对皮肤胶原的溶解和消化。DM皮肤增厚和关节活动受限被认为与AEGs聚积直接有关,皮肤AEGs含量与DM性视网膜病、神经病变以及微血管病变呈明显的相关性。微血管病变表现为管壁渗透性增大和漏出增多、对交感神经的反应增强以及对热和血氧不足的反应低下。DM可造成皮肤感觉神经的损伤,使患者易被感染和损伤。下肢经久不愈的溃疡则与神经炎细胞信号传导障碍有关。患有下肢震动感觉缺失的DM患者,下肢截肢率增加15.5倍。在DM的血管病变中,脂质代谢紊乱同样也起着重要作用。

糖尿病性感染(diabetic infection)

DM患者可发生免疫调节功能紊乱,高血糖症和酮症酸中毒可降低白细胞的趋向性、吞噬和杀菌功能。患者皮肤T细胞功能和对抗原激发的反应性增强,尽管细胞免疫功能异常,但是控制良好的DM患者皮肤感染未见增多。某些感染如链球菌脓皮病、念珠菌病以及具有较重的损毁性疾病[如白霉菌病(mucormycosis)和坏死性筋膜炎]显然与DM控制不佳有关,有报道酮症酸中毒可减弱正常血浆对根霉(rhizopus)的抑制。DM还可损伤皮肤感觉神经,使患者易受感染及损伤。唾液中糖含量增高易发生口腔念珠菌感染。

细菌感染

一项424例B型链球菌感染的研究显示糖尿病患者占30%,最多的感染部位是皮肤、软组织和骨(蜂窝织炎、足溃疡、褥疮溃疡)。糖尿病能使青年人的B型链球菌感染率上升30倍,死亡率约20%,孕妇的危险性更高。A型链球菌感染的危险性在DM患者增加3.7倍,最常见于软组织。金黄色葡萄球菌的皮肤感染比非DM者高,约20%是化脓性皮病如疖肿、痈、脓疱病和睑腺炎等。

70%~94%恶性外耳炎(malignant external otitis)发生于糖尿病患者,老年人多见,由铜绿假单胞菌感染引起,其特征为外耳道流脓、单侧面部肿胀、听力减退、肉芽组织形成和疼痛。可导致颅内感染,死亡率高。

坏死性筋膜炎是一种能导致死亡的软组织细菌感染。10%~60%患者有DM。致病菌主要是革兰阴性杆菌(如大肠埃希菌)、厌气菌(如类细菌属、胨链球菌属)和梭形芽胞杆菌属,也可由单微生物(monomicrobial)引起。细菌多侵及会阴、躯干、腹部和上肢的软组织,表现为红斑、肿胀、硬结、坏死,也可形成水疱。

微细棒状杆菌可在阴股部、腋窝和趾间引起红癣,患者血糖多在10mmol/L(180mg/dL)以上。

真菌感染

DM患者皮肤黏膜的白念珠菌感染比非DM者多。最常见的是念珠菌性擦烂、龟头炎、女阴阴道炎、甲沟炎、甲真菌病、舌炎、口角炎等。念珠菌感染可作为DM的一个特征,尤其是血糖控制不佳者,绝经后的复发性念珠菌性女阴阴道炎应检查患者是否有DM。DM患者皮肤癣菌感染与非DM患者相比无增高,但Gupta等的研究显示DM患者的趾甲癣是对照组的2.77倍。

75%~80%鼻脑白霉菌病(rhinocerebral mucormycosis)患者有DM,致病真菌是接合菌(zygomycetes)。临床表现有鼻充血、面眼肿胀疼痛、头痛、发热、嗜睡等,以后可发生单侧眼突出、眼肌麻痹、腭或鼻皮肤坏死,死亡率为15%~34%。DM患者小腿和手部的皮肤溃疡可并发白霉属真菌感染。

病毒感染 主要是带状疱疹、单纯疱疹和尖锐湿疣。

糖尿病性血管病(diabetic vascular disease)

分布广泛,不论血管大小,动脉、毛细血管和静脉均可受累,常引起多脏器和系统病变。常见的是微血管病和动脉粥样硬化。

微血管病(microangiopathy)可为全身性。表现为微血管(包括毛细血管、微动脉和微静脉)内皮细胞增生、基膜明显增厚和管腔变小。基膜增厚是DM血管病变的特征,也是一种早期表现,见于糖尿病早期,为PAS阳性物质(主要成分是羟赖氨酸与葡萄糖基半乳糖结合物)在基膜沉积所致,这与高糖血症和生长素过多导致糖化蛋白合成增加及分解减少有关。微血管病表现为管壁渗透性增大和漏出增多、对交感神经的反应增强以及对热和血氧不足的反应低下,且多有微循环障碍,可产生视网膜病、肾病、皮肤病、神经病变、心肌和肌肉病变等,微血管病晚期可发生足湿性坏疽。

动脉粥样硬化 见于大多数患者。主要累及主动脉、冠状动脉、脑动脉和肾动脉等,可引起心肌梗死、脑血栓形成、肾动脉硬化。若下肢和足背动脉硬化缺血可发生坏疽。

皮肤发红与丹毒样红斑

糖尿病性皮肤发红(diabetic rubeosis)主要见于久病患者,好发于面部,有时也可在手足出现特殊的玫瑰色红斑。这是由于血管弹性降低或微血管病所致,控制DM可获改善。轻型或隐性DM患者也可有面部发红,其原因之一可能是DM微血管病。

丹毒样红斑(erysipelas-like erythema)多见于平均病期5年的DM患者。好发在小腿和足,皮疹为境界清楚的片状红斑。部分患者因缺血可出现骨破坏。

糖尿病性皮病

糖尿病性皮病(diabetic dermatopathy)或糖尿病性胫前斑(diabetic shin spot)

1964年由Melin首先将胫前斑作为DM的一个皮肤标志。是DM患者最常见的皮病。1/3~1/2的DM患者有胫前斑。在伴发DM视网膜病、肾病和神经病变的患者中,胫前斑的发生率显著增高,故有认为糖尿病性皮病与DM的这些并发症密切相关。但是与糖尿病性肥胖或高血压无关。斑的发生可能与先前的外伤、DM微血管病及神经病变有关。Lither用热和冷损伤小腿皮肤,在DM患者成功地产生了胫前斑,而对照组未发生。色素系由含铁血黄素形成。

男多于女,好发于胫前、前臂、大腿和骨隆突处。皮疹初起为0.5~1cm大的圆形或卵圆形暗红色丘疹,缓慢发展,可产生鳞屑,最后留下萎缩性褐色或淡褐色瘢痕样斑。单个皮疹1~2年后可消退,留轻度萎缩或色素减退,但新皮疹常不断出现,使皮病持续存在。无自觉症状。胫前斑偶尔见于非DM患者。若斑的数目在4个以上,常提示其他组织也有微血管病。

组织病理示真皮毛细血管和小血管壁增厚,有PAS染色阳性物质沉积,胶原轻度改变,血管附近有红细胞外渗和含铁血黄素沉着,组织细胞吞噬含铁血黄素。

糖尿病性大疱

糖尿病性大疱(diabetic bullae,bullosis diabeticorum),皮疹为数毫米至3~5cm的水疱或大疱,疱壁紧张,周围无红晕,无疼痛和瘙痒,水疱突然发生,单发或多发,2~5周自愈,易反复发生,愈后一般不留瘢痕。好发于四肢远端,尤其是足和小腿。老年人多见。

糖尿病性大疱,趾部发生特发性水疱和大疱,有出血性

趾部发生特发性水疱和大疱,有出血性

组织病理示表皮下水疱,因表皮增生,水疱可位于表皮内。表皮无棘层松解。

水疱形成的机制尚不清楚,研究发现DM患者皮肤吸疱的阈值下降,提示水疱的形成与皮肤脆性增加有关,AGEs的形成可能使皮肤脆性增大。

鉴别诊断包括大疱性脓疱疮、大疱性类天疱疮、寻常性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、迟发性皮肤卟啉症、大疱性多形红斑、昆虫叮咬反应等。

糖尿病性皮肤增厚

糖尿病性皮肤增厚(diabetic thick skin),DM患者可因AGEs聚积而出现局限性皮肤增厚和关节活动受限,主要见于僵直性关节、硬皮病样综合征及糖尿病性硬肿病。

关节活动受限和硬皮病样综合征(limited joint mobility and scleroderma-like syndrome) 又称僵直关节和蜡样皮肤(stiff joints and waxy skin)或糖尿病手综合征(diabetic hand syndrome),硬皮病样综合征又名蜡样皮肤。表现为手背和足背皮肤呈蜡样增厚,似鹅卵石状,有时可累及前臂和股部。蜡样皮肤可单独发生,但大多数伴有僵直关节。糖尿病性僵直关节也称手关节病(cheiroarthropathy)。其发生与微血管病变直接有关,关节活动受限是关节周围的结缔组织和皮肤增厚绷紧所致。1型DM患者的发生率为30%~50%,也可见于2型DM,并随病期的延长和血糖控制不佳而增多。患者指关节正常,但指关节运动无痛性受限,两手的掌面和指关节掌面不能合在一起,手指分开,形成所谓的“祈祷征”,从尺侧看,仅指尖并在一起,从桡侧观手掌弯曲不能合在一起。关节症状常开始于第5指的末节指指关节,然后向近端发展,最后可累及全部指指关节,肘、膝和足等大关节也可受累。严格控制血糖可减少病症的发生和减轻症状。

糖尿病性硬肿病(scleredema diabeticorum) 本病在DM患者中的发病率为2.5%~14%,大多数属2型糖尿病、胰岛素依赖和病期长的患者,不累及儿童。与感染引起的硬肿病不同的是起病隐匿,病程长,顽固难治,常伴糖尿病并发症。与僵直关节和蜡样皮肤不同的是与视网膜病、肾病、神经病变或主要的血管病无关。

糖尿病性神经病变

糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy),主要累及周围神经和自主神经,为远端对称,多发或单发,也可是神经根病。中枢神经病变包括脊髓病变和脑病变(主要是脑血管病变引起的脑损伤)。在糖尿病早期,代谢紊乱是引起神经病变的主要因素,后期则主要由血管病变所致,其他因素有神经营养障碍、自身免疫对神经的损伤和遗传易感性等。光学显微镜下可见神经束膜下水肿、神经纤维减少和轴索变性等。

老年人常见,多为远端对称性感觉和运动多神经病变。感觉神经受累表现为四肢(尤其下肢)远端对称性感觉异常、麻木和感觉(触、痛、温度觉)减退或丧失,可有烧灼感或刺痛,夜晚躺下时加重。肢端感觉异常、趾甲畸形和踝反射消失是糖尿病性神经病变的3个征象。足运动神经病变可导致足部肌肉萎缩和足畸形,其特征是趾背半脱位、跖脂肪垫末端移位、跖骨头凹陷、爪样趾、锤状趾和弓形足等,足底易形成溃疡。合理的足部护理能预防无痛性穿孔性溃疡形成。足部和其他受压部位的无痛性缓慢穿透的溃疡常提示糖尿病性神经病变,溃疡发生在胼胝的中部,初为表皮下出血性大疱,周围皮肤颜色变淡。自主神经病变可导致下肢出汗减少或无汗,而其他部位的皮肤则代偿性出汗增多。老年慢性患者皮肤可出现红斑、水肿、萎缩、色素沉着、干燥、脱屑等干性湿疹样改变等。

糖尿病足(diabetic foot)主要是由周围神经病变和血管病引起,大动脉硬化和微血管病变可引起DM溃疡。表现为:①肢端感觉异常如刺痛、灼痛、麻木以及感觉敏感性和深浅反射减弱或消失,痛觉和温度觉消失可产生神经病性溃疡。②足部肌肉萎缩,张力差,骨质可发生破坏及畸形如跖骨头凹陷、爪样趾、锤状趾、弓形足和Charcot关节等。常有间隙跛行,鸭步行走,易造成韧带损伤和骨折。③肢端皮肤少汗或无汗,干燥和干裂,毳毛减少,色素沉着,肢端发冷和水肿,趾间浸渍易引起细菌和真菌感染,足底溃疡可并发坏死、坏疽和骨髓炎。

糖尿病性瘙痒

糖尿病性瘙痒(diabetic pruritus),瘙痒曾被认为是DM的一个典型症状,但是,大多数DM患者并无瘙痒,Neilly等对300例DM患者的研究表明DM患者全身瘙痒的发生率并不高于相匹配的非DM患者。DM患者肛门和生殖器的瘙痒可由念珠菌病或溶血性链球菌感染引起。所以,在诊断本病时,必须先排除其他原因引起的瘙痒。

糖尿病性甲病

糖尿病性甲病(diabetic onychopathy),可由细菌如铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌或大肠埃希菌感染引起甲的急性炎症改变,表现在甲的近端和侧面甲皱处甲沟炎,可使部分或整个甲遭受破坏,久之使甲板异常,并累及近端甲皱和甲床,使指(趾)甲暂时性生长障碍,甲表面出现横行凹陷(Beau线),甲床与甲板可分离,出现淡绿黑变色。霉菌感染主要为白念珠菌引起的慢性甲沟炎,使甲皱发红、肿胀、触痛,甲皱水肿呈杵状指状,可累及甲母,也可出现Beau线,以后甲板可呈嵴状增厚,粗糙不平,甲下见破碎颗粒状物与角化过度。糖尿病性动脉痉挛,甲床出血,生长缓慢或停止,可出现Beau线,久之使甲板增厚或脱落,或甲表面凹凸不平,变黑色,甚至出现内翻性甲翼状胬肉。甲的神经性病变可使甲形成外伤和慢性压迫,出现甲肥厚、弯曲。

与糖尿病相关的其他皮肤病

  1. 鹅卵石指(finger pebbles)是指手指的指节垫和指的远端皮肤呈鹅卵石样外观。一项调查发现约75%DM患者有此表现,而对照组的发生率为21%。原因不清,可能与外伤或内在因素如黑棘皮病有关。
  2. 眼、足综合征(eye-foot syndrome)即糖尿病性视网膜病和神经病性足,由Walsh等于1974年首先报道。
  3. 类脂质渐进性坏死:0.3%~3% DM患者并发类脂质渐进性坏死,但在类脂质渐进性坏死的患者中,DM高达42%~62%。
  4. 白癜风:在晚期DM患者中,其发生率为4.5%。
  5. 扁平苔藓:该病患者(尤其口腔扁平苔藓)异常糖耐受试验的频率增高。
  6. 胡萝卜素色皮病:约一半DM患者有胡萝卜素血症,其中约10%有胡萝卜素色皮病。
  7. 皮肤发疹性黄瘤:可见于伴高脂血症的DM患者,随着糖尿病的控制,皮疹逐渐消退。胰岛素不足可发生脂质代谢失调,脂蛋白脂酶的活性直接依赖于胰岛素,胰岛素在乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDLs)的代谢中起中心作用。胰岛素不足的DM患者脂质代谢异常可导致高甘油三酯血症,在皮肤上表现为发疹性黄瘤。
  8. 皮赘:本病患者多有肥胖,一项调查表明约26%皮赘患者伴有2型DM,其中1/4左右为肥胖者。
  9. 反应性穿通性胶原病:有报道本病可发生在无肾功能不全的DM患者。其机制可能是微血管病和搔抓引起的皮肤损伤。
  10. 环状肉芽肿:本病与DM的关系仍有争议,但是有几个研究表明在环状肉芽肿的患者中,DM所占比重较高,为10%和21%。
  11. 黑棘皮病:大多数黑棘皮病患者与肥胖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症相关。有人认为它可作为发生2型DM的预示标志。在早期胰岛素抵抗的2型DM患者中,高胰岛素血症可引起皮肤病变。在这种情况下,过多的胰岛素能活化胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体并与之结合,使表皮异常增殖形成黑棘皮病。
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