胰岛移植物排斥的机制

充分理解胰岛移植过程中免疫反应机制有助于理解应用免疫抑制剂、免疫调节剂和免疫耐受方法来改善移植预后。胰岛免疫排斥基础与其他器官移植免疫排斥基础基本相近。就异体抗原而言,移植物与受体的免疫距离显著影响免疫损伤的程度,决定移植物存活与预后。所以移植成功率,自体移植高于同种异体移植,后者又高于异种移植。与其他器官移植不同的是,自身免疫反应对胰岛存活、移植物移入、移植后功能的影响是双倍的,包括自身免疫反应再发和免疫排斥。由于1型糖尿病发病以胰岛细胞反应性自身抗体和T细胞免疫为特点,受体本身已存在针对胰岛细胞抗原决定簇和胰岛素的抗体和活化免疫细胞,将和针对异体抗原的局部浸润免疫细胞一起参与移植损伤。

很多学者认为胰岛移植的主要障碍是过路白细胞沾污胰岛组织,导致新鲜胰岛快速排斥。随着免疫学进展,对胰岛移植排斥机制了解有所发展。最近报道小鼠的主要组织相容性复合体(MHC)H-2区,具有与免疫反应相关的功能。该区的基因产物按其功能分为两类,即Ⅰ类抗原与Ⅱ类抗原。Ⅰ类抗原(相当于人类的HLA-A、B、C)为移植反应中的靶抗原,Ⅱ类抗原(Ⅰa抗原,相当于人类的HLA-DR)可控制细胞间相互作用,直接涉及各种异体移植物反应。朗罕胰岛表达Ⅰ类抗原,并无Ⅱ类抗原,细胞介导免疫在体外的刺激实验已证明依赖带有Ⅰa抗原的类淋巴细胞,如巨噬细胞或树突状细胞。Alejandro等报道人类朗罕胰岛中HLA-DR的免疫细胞化学定位研究表明,胰岛中的HLA-DR主要呈现在内皮细胞表面,内分泌细胞在同种(异基因)移植后免疫原性趋于降低。Faustman等报告新鲜的小鼠胰岛用特异性抗Ⅰa血清与补体处理后移植,不用任何免疫抑制剂,异体移植物在所有受体中存活均超过300天,证明Ⅰa阳性细胞(可能为树突状细胞)对移植物免疫性排斥的触发起主要作用。关于CD4(T辅助细胞Th)与CD8 (T细胞毒/抑制细胞,Tc/S)表型在排斥反应中的作用尚有争论。排斥似由Th所发动,而由Th分泌细胞因子激活的Tc/S来完成此过程。

胰岛移植物排斥根据病因、严重程度、发生时间分为三种:超急性、急性、慢性排斥反应。超急性排斥反应发生于移植后数小时内,与受体体内已形成或预处理供体抗体有关。这一过程见于异种移植,α(1,3)半乳糖存在于动物组织细胞表面,进化过程中人类已丢失。这些已经预先存在的半乳糖抗体是异种移植中发生急性排斥反应的主要原因。移植后抗原抗体复合物形成,体液免疫反应导致补体聚集和血栓形成,发生在移植后的数分钟到数小时,最终导致移植失败。由于异种移植损伤主要通过抗原抗体反应途径,预防性去除细胞抗原是异种移植生物技术的关键。

急性排斥反应多见于同种异体移植,与“自身”和“非自身”抗原分子识别及应答有关。炎性细胞浸润,局部抗原呈递细胞摄取、加工处理和提呈抗原给T细胞;效应Th1细胞识别抗原,释放多种细胞因子,导致炎症反应。免疫抑制剂可以阻断急性排斥反应过程。近期研究表明异体胰岛移植急性排斥反应,首先受体识别异体抗原,抗原呈递细胞(APC)摄取抗原并降解成小肽片段后,与MHCⅠ类和Ⅱ类分子结合,被转运到APC细胞表面。其中Ⅰ类MHC普遍表达于有核细胞表面,而Ⅱ类MHC仅表达于单核/巨噬细胞、DC细胞、激活T细胞表面。MHC肽分子复合物表达于APC表面供T细胞的表面受体TCR识别,同时需要APC细胞表达的协同刺激分子与T细胞表面相应配体结合,协同激活抗原特异性T细胞,产生免疫应答。T细胞协同激活包括两种途径:APC细胞表面CD40与T细胞表面CD40配体(CD154)(瞬时表达)协同刺激途径;APC细胞表面B7-1/2与T细胞表面CD28(持续表达)或CTLA-4(瞬时表达)协同刺激途径。如果缺乏协同刺激,异体抗原无法激活受体T淋巴细胞,受体T淋巴细胞凋亡。T细胞激活的多个途径均可以作为免疫抑制或免疫诱导的作用靶点,抑制急性排斥反应过程。

慢性排斥反应发生于免疫抑制过程中,以纤维化、移植物结构破坏为特点,最终导致移植失败。慢性排斥反应发生机制有多种,包括创面愈合过程,延迟高敏反应,抗体介导体液反应,内皮细胞损伤等。

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