免疫球蛋白疗法治皮肤病的药理作用及临床应用

在20世纪70年代,免疫球蛋白(immuno globulin)肌内注射已用于治疗病毒感染和原发性免疫球蛋白缺陷综合征。在20世纪80年代,此制剂经改良后可作静脉滴注,从此较大剂量免疫球蛋白可用于临床,同时其适应证得到了扩展。静脉用免疫球蛋白是从收集的人血浆中(1000~50000健康个体),经冰乙醇分离,高度提纯后得到的无菌的免疫球蛋白,其中未经修饰的IgG的含量占95%以上,这种IgG的Fc端是未被结合的,另外含有很少量的IgA、IgM。此种免疫球蛋白中含有1000~50000位健康者体内的免疫特征,具有广泛的抗感染和免疫调节作用,这与具有保护机体免受特定微生物感染的免疫球蛋白不同。后者是从受特定微生物感染后康复的患者血浆中提取的,用于预防或治疗某种微生物的感染,如乙型病毒性肝炎、破伤风、巨细胞病毒感染等。

最初静脉滴注免疫球蛋白(IVIg)只用于治疗X-连锁无免疫球蛋白血症,以后发展到治疗原发性和继发性免疫缺陷病,包括低免疫球蛋白血症、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、AIDS、移植物抗宿主病(GVHD)等。在1981年,FDA许可将IVIg用于以下六种疾病:原发性免疫缺陷病、免疫介导血小板减少症、川崎病、骨髓移植术患者、慢性B细胞淋巴细胞白血病、儿童HIVⅠ型感染。近年来越来越多的报道将IVIg用于治疗自身免疫性皮肤病。

药理作用

IVIg治疗疾病的确切机制直到现在仍不清楚,一般有以下几种因素可能与其治疗机制有关。

  1. 免疫球蛋白能直接提供中和性抗体和抗毒素,其Fc端与体内抗体、病毒、细菌等表面存在的Fc受体结合,形成大小合适的免疫复合物,使机体中的单核吞噬细胞系统易于吞噬和清除。发挥抗病毒和抗细菌感染的作用。
  2. Fc受体阻断学说,即输入人体的免疫球蛋白与单核吞噬细胞系统膜上的IgG Fc段受体结合,使带有自身抗体的靶细胞和组织免受单核吞噬细胞系统的破坏。
  3. 抗个体基因型抗体学说,在人体内存在天然抗自身抗体及其抗抗体(即二级抗体),抗体之间相互制约,相互作用形成复杂而有序的抗体网络。在自身免疫疾病患者中,其机体中的这种网络平衡被打破,产生了过多自身抗体,输入的免疫球蛋白通过与机体内的抗体相互作用,使其恢复平衡。
  4. 通过其与补体表面的Fc受体结合,阻断了补体介导的经典途径和替补途径,减少对机体组织的破坏。
  5. 调节机体中细胞因子水平,减轻机体中的免疫反应水平。IVIg可调节体内单核细胞和巨噬细胞合成或释放细胞因子和炎症介质,其结果为IL-1、INF-α、IL-4及IL-6水平下降IL-lra、IL-10及TNF-β水平增加。
  6. 对凋亡过程亦有影响,阻断Fas受体与其配体FasL(CD95L)结合,抑制角质形成细胞凋亡的过程。这一点被用于解释IVIg对中毒性表皮坏死松解症(TEN)的治疗作用。

临床应用

适应证 系统性红斑狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、硬皮病、自身免疫性水疱病、血管炎、重症药疹[如中毒性表皮坏死松解症(TEN)]、重症多形红斑(即Stevens-Johnson综合征)异位性皮炎(AD)、高免疫球蛋白E血症(HIES)、慢性自身免疫性荨麻疹、川崎病、坏疽性脓皮病、渗出性多形红斑及移植物抗宿主病等。

用法与药量 在系统性红斑狼疮、皮肌炎、多发性肌炎、硬皮病、自身免疫性水疱病、血管炎、川崎病、AD的治疗中多采用静脉滴注每疗程2g/(kg·m2)的方案,应用时通常分次使用,1g/(kg·d)连用2天或0.4g/(kg·d)连用5天。根据IgG在体内的清除半衰期为4~6周,故此疗程每个月重复1次,依病情需要可用至3~12个月;在治疗重症药疹时,起效快,一般用一个疗程即可;静脉注射时需注意调整滴速,开始时应低速(0.01~0.02)mL/(kg·min),以后根据病人的耐受;性逐步增加速率,每15~30分钟提速一次,最后可从每分钟0.04mL/kg增至0.3mL/kg。IVIg诱导的不良反应往往发生在输注速率较快时。输注标准剂量(400mg/kg)在8小时之内完成。在年龄大的患者中更应注意及时调整滴注的速度。

临床研究 自1981年首次将IVIg用于自身免疫性血小板减少紫癜获得良效后,IVIg开始用于治疗自身免疫性疾病。遗憾的是,大多数报道均来自个案报道或非对照研究,至今对其疗效的评估仍不确定。

(1)SLE:现IVIg治疗SLE的报道多为非对照研究,IVIg可使SLE症状得到缓解,这些症状主要是全血细胞减少,尤其是血小板数减少;精神症状、浆膜炎、血管炎。关于狼疮性肾病,一些报道IVIg治疗LE膜性肾病有效,但也有一些报道示,运用IVIg后可加重肾损害。

目前仍未将其定为常规治疗手段,只用于其他常规治疗效果不佳时。

(2)炎症性肌炎:皮肌炎、多发性肌炎、包涵体肌炎均有用IVIg治疗有效的报道。疗程为6~12月。免疫球蛋白对青少年皮肌炎亦有效,然而对于合并肿瘤的皮肌炎效不佳。

目前还没有对照研究来比较皮肌炎经典治疗方案(糖皮质激素+MTX)和IVIg的有效性,仍不能将IVIg作为皮肌炎的常规治疗,只用于用常规治疗方法治疗无效的患者。一般起效时间在1~2个月,但其疗效的维持时间也为1~2月。

(3)抗心磷脂抗体综合征(APS):IVIg可用于原发性APS及SLE合并APS的情况。

一项由16例习惯性流产孕妇患者参与的多中心、双盲、对照试验,分为2组,阿司匹林+小剂量肝素+IVIg组以及阿司匹林+小剂量肝素组,治疗至孕36周结束,两组生产的结果均很好,未见到IVIg的优越性。

(4)血管炎:IVIg用于川崎病中,可有效减少冠状动脉瘤的发生率,目前IVIg已被FDA认可作为川崎病的常规治疗力法之一。

坏疽性脓皮病是一种血管炎性疾病,有报道,第一个月IVIg 400mg/(kg·d)×5d与泼尼松60mg/d、环憐酰胺6mg/(kg·d)合用,治疗第二月以后,改为IVIg 1.0g/(kg-d)×2d/m,当疾病控制后,泼尼松和环磷酰胺停药,随诊8个月,疾病未复发。

IVIg也用于其他类型血管炎中,尤其是在抗中性粒细胞浆性抗体(ANCA)阳性的血管炎中有效(如韦格纳肉芽肿,Shurg-Strauss综合征),在开放性研究中发现,IVIg单疗程短期使用对抗ANCA阳性的血管炎有良效,但其疗效维持不超过3个月,重复使用是否有效还有待以后的研究确定。

(5)硬皮病:关于免疫球蛋白治疗硬皮病的报道不多。硬皮病的分类有多种,其中系统性硬皮病的预后较差,约30%患者Scl-70阳性,对多种治疗均不敏感。有报道IVIg与小剂量糖皮质激素合用,4~10个疗程可有效改善皮肤硬化症状,同时患者食管受累也得到了明显的改善。

(6)自身免疫性大疱病:自身免疫性大疱病是在皮肤科中使用IVIg最多和最有效的疾病之一,包括天疱疮、大疱性类天疱疮(BP)、妊娠疱疹、获得性大疱性表皮松解症(EBA)、线状IgA皮病等。IVIg单独使用效果不佳,但作为常用治疗手段的辅助治疗,则可加快病情的缓解速度。一般需3~4个疗程后,病情得到较好控制。在EBA中,所需的疗程较长,文献中报道用7个疗程后,患者的病情得到很好控制,随诊10个月,病情未复发。在妊娠疱疹和线状IgA皮病中一般需要2-3个疗程即可。

(7)重症药疹:在药物所致的过敏反应中,免疫机制参与了发病过程,免疫球蛋白应用于严重药疹可有效地缓解患者的危重状态。TEN是一种严重的药物反应,死亡率很高,IVIg在此病的治疗中很有前景。有报道两例AIDS患者,在使用抗生素时发生了TEN,用多种支持疗法病情无缓解且加重,给予IVIg400mg/(kg·d),在用药的第一天即起到了良好的作用。另报道2例儿童患者,为药物所致的Stevens-Johnson综合征,患者高热且对多种治疗方法抵抗,其中一例用IVIg500mg/(kg·d)×4d,另一例患者给予IVIgl g/(kg·d)×2d,给药后数小时,病情即有好转。需注意的是用IVIg治疗重症药疹,应争取时间,在病程的早期用药效果好,可有效地缓解病人的全身症状,遏制病情的发展。

(8)特应性皮炎:本病为TH2细胞为主的免疫异常性疾病,以患者血清中高IgE水平为特点,对少数严重、多种治疗方法抵抗的特应性皮炎患者或合并糖皮质激素依赖性哮喘患者中可用IVIg,有报道经过10个疗程的治疗后,皮损明显好转,血清中IL-4水平下降。在另一项由4例患者参与的研究中,IVIg单独治疗,患者病情均得到缓解,且缓解期均超过了6个月。

(9)高IgE综合征:单用IVIg 400mg/(kg·d),每月5次一个疗程后,患者皮肤损害缓解,继续治疗后,患者血清中IL-4水平下降,这也从另一侧面证实了IVIg在此病中的治疗机制可能与IVIg能够下调IL-4水平,从而使IL-4介导的IgE的产生减少有关。

(10)其他:慢性自身免疫性荨麻疹的发病机制可能与自身抗体与IgE的可变区结合及高亲和力FcεRI受体有关。对慢性自身免疫性荨麻疹有效,其治疗机制还不十分明确,可能与IVIg增强了自身独特性抗体对IgE的抑制作用有关。

曾有报道用人免疫球蛋白每月750mg肌注治疗13例渗出性多形红斑患者,11例有效,2例无效。

进行骨髓移植后90-360日,每日使用IVIg 0.5g/kg,有研究表明此疗法虽能减少患者受感染的机会,但在治疗GVHD中无效。

药物不良反应及防治人体通常对免疫球蛋白的耐受性较好,不良反应一般较轻且具有自限性。严重不良反应发生的几率极低。

  1. 一般不良反应:在开始输入免疫球蛋白的早期,患者可有头痛、肌痛、面红、恶心、发热、出汗、血压变化、心动过速等,这些症状的产生可能与免疫球蛋白聚集、抗原抗体复合物形成以及补体系统被激活有关。根据患者反应的轻重不同,可停止或减慢输注免疫球蛋白的速度使症状得到控制。
  2. 超敏反应:严重过敏反应发生于IgA缺陷的患者。这是由于患者血清中存在抗IgA抗体,在体内引起Ⅰ型变态反应所致。患者表现为脸部苍白或潮红、肿胀,皮肤瘙痒、皮疹,呼吸困难,发绀,烦躁,恶心呕吐,血压过低,心动过速,脉搏细速,甚至精神紊乱,神志不清,失去知觉,严重时有生命危险。据报道,正常日本人选择性IgA缺乏者为0.7/104,而欧洲人为(3~25)/104。自身免疫病例中,选择性IgA缺乏者尤其明显,如系统性红斑狼疮、青少年类风湿病为1/50,重症肌无力为1/200。故使用IVIg应对患者体内的IgA水平进行检测,若在患者的血清中发现有抗IgA抗体,应选择不含IgA或IgA含量极低的免疫球蛋白来治疗。
  3. 血液系统的不良反应:溶血发生于少数患者中,其发生原因是抗体与血细胞表面的AB0或Rh血型系统反应造成的,患者的Coombs试验阳性,多在使用后48小时内发生,一般是短暂的、轻微和自限性的。
  4. 心血管系统的不良反应:输注免疫球蛋白的量与血液黏滞度及心血管方面的不良反应呈正相关。IVIg可使血液凝固性增高。Reinhart等研究IVIg对血液流变学有影响,发现输注IVIg后血液黏滞度明显增高,在有心血管疾病的老年病人,有发生梗死的危险。老年人、高血压、既往有卒中病史、冠心病是使用IVIg后发生心肌梗死的危险因素,这同IVIg增加血液凝固性有关,提示输注IVIg后较长时间内应防止血栓栓塞。
  5. 肾脏的不良反应:IVIg可造成肾功能的损害。年老患者、合并有糖尿病及肾功能受损者,用IVIg后易并发急性肾衰竭,在输注IVIg 2-5日内表现为暂时性血肌酐水平升高,肾衰竭与肾小管受损有关,IVIg中包含的稳定剂,如蔗糖可使肾小管处于高渗状态,免疫复合物更易沉积在肾小球中,这种肾衰竭是由于渗透压的改变造成的,一般是可逆的。在这些患者中使用IVIg应密切观察肾功能的改变,选择不含有蔗糖成分的IVIg制剂。
  6. 神经系统不良反应:发生率极低,头痛是IVIg常见的不良反应,在一项研究中发现,轻度到中度头痛发生于56%患者中,通常头痛持续时间短,用醋氨酚或非甾体抗炎药或减慢输液速度后可缓解。在无菌性脑膜炎患者中,头痛的程度很强烈,同时伴有畏光、恶心、呕吐、发热、脑脊液中淋巴细胞数目增多,脑脊液培养无微生物生长,用以上药物或减慢输液速度不能缓解,无菌性脑膜炎通常发生于输注IVIg24小时内,经3~5日后一般均可恢复,可用麻醉类止痛剂缓解症状,其发生原因不明,其发生可能同下列因素有关:①IVIg中的稳定剂造成刺激;②IgG分子本身刺激脑膜引起炎症;③IVIg治疗引起的细胞因子释放;④偏头痛患者颅内血管的敏感性增加。

总之,IVIg是现今临床使用的最安全的血液制品之一,但临床医师使用时仍需注意其可能发生的不良反应。尤其值得注意的是,IVIg不良反应的发生在很大程度上与生产工艺相关,在使用IVIg时,应选择安全可靠的IVIg制品,掌握适应证,用于有疗效的疾病。

药物安全性

由于提纯技术和减毒技术的不断提高,已有能力避免由于IVIg导致已知的病毒感染,如乙型肝炎病毒、HIV等。

用IVIg需做的实验室检查

用药前,进行血细胞计数,肾功能、肝功能、病毒性肝炎血清学、冷球蛋白、免疫球蛋白监测;若IgA水平低或缺失,需进行抗IgA抗体监测。在治疗过程中,主要生命体征、血细胞计数、肾功能需监测。治疗后,血细胞计数、肝肾功能需监测。

主要药物间相互作用

  1. 因可能导致急性肾衰竭,肾毒性药物在IVIg治疗过程中慎用。
  2. 在IVIg治疗前12日及治疗后3个月,不进行减毒活疫苗注射,否则影响疫苗的效果。

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