铂类方案新辅助治疗三阴性/BRCA-1相关性乳腺癌

由于三阴性乳腺癌常伴有BRCA-1通路的失活，而BRCA-1基因与DNA双链的断裂修复有关，铂类药物可与DNA双链交联，导致DNA双链断裂，阻碍DNA复制、转录并最终导致细胞死亡，所以理论上铂类药物治疗三阴性乳腺癌可能更有效。临床研究的初步结果（表51-2）也证实顺铂单药新辅助治疗三阴性乳腺癌有效，pCR率可达22%，尤其对于BRCA-1突变的三阴性乳腺癌患者pCR率可高达72%～90%。但仍然需要大样本随机对照的研究进一步评估顺铂单药以及铂类联合化疗新辅助治疗三阴性/BRCA-1相关性乳腺癌的疗效。

研究发现，在102例携带BRCA-1突变的乳腺癌患者中，所有方案（CMF、AC、FAC、AT和顺铂）的平均pCR率并不高（24%），但顺铂单药治疗pCR率达83%（10/12例），远远高于其他不含铂类的方案。

表51-2　顺铂或卡铂治疗三阴性乳腺癌/BRCA相关乳腺癌的相关研究

注：A：阿霉素；C：环磷酰胺；E：表柔比星；F：氟尿嘧啶；M：甲氨蝶呤；T：多西他赛；ORR：总有效率；RR：客观有效率；pCR：病理学完全缓解率；PFS：无进展生存期；TTP：至肿瘤进展时间；OS：总生存期。

顺铂单药（75mg/m2，每3周1次）新辅助治疗28例Ⅱ～Ⅲ期三阴性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果显示，22%（6/28例）获得pCR；其中2例携带BRCA-1突变的三阴性乳腺癌者均获得pCR，18例（64%）获得临床性完全或部分缓解，14例患者（50%）显示出良好的病理学缓解（Miller-Payne评分为3、4、5分），10例患者显示出轻微缓解（Miller-Payne评分为1、2分）。虽然该研究缺乏对照组，但仅顺铂单药就能获得如此高的缓解率令人惊喜。同时进行的疗效预测因子的研究显示，年龄<50岁（P = 0.001）、治疗前肿瘤标本中的BRCA-1mRNA低表达（P = 0.03）、BRCA-1启动子甲基化（P = 0.04）、p53无义密码子或移码突变（P = 0.01）以及E2F3表达活化可作为三阴性乳腺癌对顺铂治疗敏感的特异性分子标记。

2011年ASCO会议上报道一项多中心Ⅱ期临床研究的结果（GEICAM 2006-03-A），94例BLBC[ER阴性/PR阴性/HER-2阴性/CK5/6阳性和（或）EGFR阳性]随机接受EC-T（46例，EC 4个周期后序贯多西他赛100mg/m2，4个周期）或EC-TCb（48例，EC 4个周期后序贯多西他赛75mg/m2+卡铂AUC=6，4个周期）新辅助化疗，结果pCR率分别为35%和30%（P = 0.60），似乎加上卡铂不能增加BLBC新辅助化疗的pCR。毒性方面，EC-T组较多3～4级粒细胞缺乏及粒细胞缺乏性发热；而EC-TCb出现较多3～4级贫血及血小板下降。

对于三阴性乳腺癌的新辅助化疗引入贝伐单抗或其他靶向药物的疗效还需要更多样本更长时间的随访评估。

GeparQuinto的新辅助化疗研究组后续的亚组分析显示，在蒽环类和紫杉类基础上加贝伐单抗可改善pCR率，这一结果仅限于三阴性乳腺癌患者。而评价依维莫司联合新辅助化疗对三阴性乳腺癌疗效的Ⅱ期临床研究也正在进行。

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