飞秒激光屈光手术LASIK与眼角膜生物力学关系

生物力学(biomechanics)是应用物理力学的方法和理论来研究生物和人体在宏观和微观水平上的力学性质和行为,分析发生在生命活动过程中的各种力学现象和过程,了解生物和人体一部分及相对于另一部分以及整个机体在空间和时间上发生位移和运动的力学规律。角膜是人眼屈光系统的主要组成部分,是人体重要的生命软组织之一,具有典型的黏弹性组织材料特性,角膜生物力学是对角膜黏性阻力、整体硬度等特性进行研究和分析的一门科学。

随着角膜屈光手术飞速发展,特别是精度可达微米级(μm)的飞秒激光逐渐广泛应用于角膜屈光手术后,使手术在有效性、可预测性等方面得到极大提升,然而无论何种手术,术后实际视力与预期矫正视力之间都存在差异,手术后的稳定性在不同个体、不同手术方式也存在差异,其中重要原因之一是角膜形态的变化。近年来随着生物力学这一概念的引入,人们逐渐认识到角膜屈光手术是通过各种手段改变角膜表面的形态,角膜不是一“物理材料”,非“塑料板”,虽然有预先的手术设计,但手术后的最终结果及手术后近期及远期的稳定性(例如屈光度的回退、角膜扩张等)还会受材料特性、力学特性、眼压等多因素的影响,会发生生物性能的改变,即生物力学的改变。因此,角膜组织的生物力学特性及手术后的变化特点同伤口愈合一样,同样是影响手术精确性和长期稳定性的重要原因。

在所有生物体材料的力学表现中,物体上的任意一点处、一个时刻的应力,不仅取决于当时的应变,还依赖于它的应变历史。这种依赖性,对于如角膜等被动性材料,表现为在恒定应变下的“应力松弛”,恒定应力下的“蠕变”,循环加载下的“滞后”,弹性模量之依赖于应变率,以及循环应力疲劳等现象。这些材料特性与力学结构特点共同组成了角膜的基本生物力学特性。本节以角膜生物力学特性为基础,进一步阐释了角膜屈光手术后,特别是在飞秒激光辅助的新型术式下,角膜生物力学的变化特点。

角膜生物力学特点

与生物力学相关的角膜组织结构特点

在组织学上,角膜从前到后分为五层:上皮细胞层、前弹力层(Bowman膜)、基质层、后弹力层(Descemet膜)和内皮细胞层。角膜整体抗张强度主要来自于含有胶原纤维的前弹力层和基质层。

Bowman层为8~12μm厚的无细胞透明结缔组织,由直径20~25nm的胶原纤维以非束状且无规则的方式排列而成,在人眼角膜各层组织结构中其黏附性抗拉强度最大。也有人认为Bowman层影响不大。

基质层约占角膜厚度的90%,被认为是承受载荷的主要部分。细胞成分(主要为角膜细胞)仅占总角膜基质体积的2%~3%,其余则为胶原及蛋白多糖等细胞外基质成分。占角膜干重70%以上的胶原纤维,合成过程中首先由角膜细胞以原胶原分子的形式分泌至胞外,而后首尾端前肽断裂形成直径1. 5nm,长300nm成熟胶原分子。胶原分子自发聚集为微纤维。随后微纤维再次聚集,最终形成成熟的胶原纤维(下图)。角膜基质中Ⅰ型胶原纤维所占比重最大(58%),其直径在角膜中央区为25nm±2nm,变化幅度较小。但在角膜直径5. 5mm区域外,胶原纤维直径逐渐增加,至角膜缘处可达50nm。同时胶原间的距离也呈现从中央到周边逐渐增加的趋势,这两点可能为角膜厚度周边大于中央的部分原因。

眼角膜基质胶原纤维合成过程

眼角膜基质胶原纤维合成过程

同向的胶原纤维平行排列,形成板层状基质,其中,中央角膜约300层,周边近500层。前部1/3基质胶原板层主要与角膜表面成斜向分布(平均180°左右,为0°~360°)且较细薄,30~50μm宽,0. 2~1. 2μm高,板层间斜向分支广泛,前后及水平方向均可见相互交织。后部2/3中央基质胶原纤维束较粗大,100~200μm宽,1. 0~2. 5μm高,见下图。板层的排列方向基本与角膜表面平行(平均1°~20°),且无较多的交叉和交联。因此,前部基质较后部基质承担更大的生物力学作用。纤维板层之间的分支在周边比中央更明显,相邻板层间胶原束间的交联,是剪切阻力(shear resistance)和滑行力(sliding resistance)形成和传递板层间的张力的重要结构基础。此外,蛋白聚糖也对角膜产生一定的机械作用。胶原纤维成熟过程中,胶原分子内、分子间以及纤维间的三价交联逐渐替代原先二价交联方式后,非酶糖基化连接开始汇集。年龄或糖尿病相关的非酶糖基化交联,在一定条件下增强胶原的力学特性,使其较正常角膜更加坚实、强韧。但当此作用过强时,则可造成角膜脆性增加,延展性下降。

眼角膜基质部的胶原板层,显示前部纤维束相对较细薄,后基质部的胶原板层纤维束相对较宽厚

眼角膜基质部的胶原板层,显示前部纤维束相对较细薄,后基质部的胶原板层纤维束相对较宽厚

X射线衍射分析证实,角膜前1/3的胶原纤维排列方向不规则,无一致的择优取向。然而,中间1/3及后1/3的角膜胶原纤维在中央区呈现正交方向(鼻颞水平方向与垂直方向)的优势走行,而这一择优取向在后1/3角膜的周边部则逐渐转向角膜缘切线方向,且逐渐增多(下图)。这样有利于维持角膜缘抗张力,特别是在发生扩张性角膜病时有助于保持角膜缘圆周的大小。

眼角膜胶原纤维在中央区呈正交方向排列,周边部异向性明显,走行转向角膜缘切线方向

眼角膜胶原纤维在中央区呈正交方向排列,周边部异向性明显,走行转向角膜缘切线方向

研究显示,正常人眼角膜的强度除Bowman层外,角膜基质层间黏合力( cohesive tensile strength)最强至最弱的区域依次为周边前部1/3基质、中央前部1/3基质、周边后部2/3基质、中央后部2/3基质及Descemet层,见下图。

眼角膜各区域黏合力强弱分布示意图

眼角膜各区域黏合力强弱分布示意图

角膜的材料特性

从材料科学角度,角膜是一较复杂的非均质复合材料,具有非线性的弹力特性和黏弹特性。

一、复合性及各向异性(composite and anisotropy)

角膜作为典型的黏弹性材料,具有复合性及各向异性的生物材料特性。复合性与其自身的物质构成相关,是由胶原以及蛋白多糖、糖蛋白等基质成分的相互作用决定的。各向异性则是指其材料特性在各方向上不具有一致性。例如,由于角膜不同部位胶原纤维交联程度不同,角膜中央板层之间的黏合力明显小于周边部,而下方层间黏附力则小于上方、鼻侧及颞侧周边。

人眼角膜弹性应力测试

人眼角膜弹性应力测试(引自William J. Dupps Jr等,2006)

二、弹性(elasticity)

弹性是指材料变形后恢复其原有形状的物理性质。目前描述角膜弹性材料特性的重要指标之一为弹性模量又称杨氏模量(Young's modulus,E),用于评价材料受到一定应力后恢复其原有形状的能力,可视为衡量材料产生弹性变形难易程度的指标。弹性模量=应力/应变,其值越高代表材料的硬度越高,顺应性越差。对单纯弹性材料而言,其杨氏模量为常数,应力-应变关系呈线性。而对于大多数生物软组织来说,其应力-应变关系十分复杂,其弹性在小幅度应力变化中接近于线性,但整体弹性变化是高度非线性的。

上图显示在离体实验中,人角膜的应力-应变关系即呈现出非线性的特点。在应力加载的起初阶段,角膜胶原经历从松弛到紧张状态的过渡,在此期间加载较小的力即可使角膜产生明显形变。随着胶原逐渐伸长并接近最大长度,加载力量所能引起的角膜伸长量逐渐变小,直至达到无形变产生,即应变刚化(strain-stiffening)。

三、黏弹性(viscoelasticity)

黏弹性,顾名思义指材料在变形过程中体现出黏滞性及弹性的综合性质。其中,黏滞性是指流体受到剪切力或拉伸应力时抵抗形变的能力。

生物组织的黏弹性主要体现在蠕变(creep)、应力松弛(stress relaxation)和滞后(hysteresis)等现象中。蠕变是指将试件突加一定的应力,然后此应力保持常数,而试件继续发生变形的现象。病变角膜在恒定眼压的作用下发生蠕变,可能是造成角膜扩张的重要病理力学依据。应力松弛指将试件突加一定应变,保持此应变量,应力逐渐减少的过程。滞后是在交变应力作用下的应变变化落后于应力变化的现象。

角膜生物力学研究方法

研究角膜生物力学的测量方法主要包括离体测量和活体测量两大类。离体测量法主要包括角膜轴向拉伸试验、角膜膨胀试验和全眼球测量试验等,前两者较为常用。非侵入性活体测量方法主要包括:电子斑纹图样干涉测量法(electronic speckle pattern interferometry,ESPI)、高分辨率照相介入技术及眼反应分析仪(ocular response analyzer,ORA)。

此外,还有的应用计算模型分析方法,有限元分析法就是角膜生物力学研究中较为实用和有效的计算模型分析方法之一。

一、离体测量方法

最早用于测量角膜生物力学的方法为离体角膜轴向拉伸试验。试验中将角膜以一定方向制成两头大中间小的角膜试件,平铺于特制夹具上,夹头分别夹持试件两端并以一定的加载速度进行单轴拉伸试验,直至角膜试样断裂,记录拉伸前后的力学数据和曲线。可获得应力-应变曲线、弹性模量、应力松弛、蠕变、极限强度、断裂能等生物力学性能参数。

角膜膨胀试验模拟在正常生理环境下的角膜受力情况,将完整角膜固定在一段密闭的圆筒上,向圆筒内注入生理盐水以模拟眼压升高,用激光测位仪或超声技术检测角膜变形,记录角膜在施压过程中眼压与角膜形变的关系,得出不同区域角膜的应力、应变、弹性模量。

二、活体测量方法

2005年出现的非接触式测量角膜生物力学特性的眼反应分析仪,采用动态双向压平原理,利用一股快速脉冲气流和光电分析系统记录角膜受力后于入向和出向两次压平瞬间的压力值。由于自身的生物力学特性,角膜抵抗动态气流致其发生形变的作用,因而延迟,获得两次压平时间,产生两个大小不等的压力值,用于计算出反映角膜生物力学特性的两个指标,即角膜滞后量(corneal hysteresis,CH)和角膜阻力因子(corneal resistance factor,CRF)。CH为两压力值的差值,主要反映角膜黏滞阻力,即由糖氨聚糖(GAGs)、蛋白聚糖(PGs)以及胶原蛋白基质间相互作用而产生的黏性。CRF反映角膜受气流压迫产生形变时的阻力累积效应,反映角膜整体硬度。CH和CRF数值与眼压、年龄、角膜中央厚度等因素相关,受角膜屈光手术、角膜胶原交联术、角膜基质环植入术等改变角膜结构的手术的影响。圆锥角膜、青光眼等角膜病理性改变亦会影响两参数值。

现该仪器还可测得波形分析参数,37项(下图),量化描述波峰的高度、宽幅、斜率等,可辅助分析角膜受力后的形变特点。

代表性波形参数在波形信号上的位置和意义

代表性波形参数在波形信号上的位置和意义

角膜生物力学眼压分析仪Corvis ST是另一临床测量方法。该方法采用高速Scheimpflug相机,动态记录并分析角膜受压后形态改变、还原过程中的生物力学变化。可测得角膜厚度、真实眼压以及角膜变形幅度、扁平长度、回弹速率等生物力学数据(图3-29)。

同一被检者术前及术后的眼角膜变形幅度、扁平长度、回弹速率波形图

同一被检者术前及术后的眼角膜变形幅度、扁平长度、回弹速率波形图

三、计算生物力学

计算生物力学是生物力学研究领域的一项新的研究模式,特指一系列应用高效、便捷的快速计算方法分析人体生理或病理力学的技术。这一学科的兴起得益于现代医学诊疗技术的进步。例如,磁共振成像和X线计算机断层扫描等检查手段,可辅助获取人体复杂的立体结构图像数据,将其进一步与软件模拟系统相结合,共同构建了计算生物力学的研究基础。

有限元分析法(finite element method)是计算生物力学中较为常用的计量分析方法。其基本思想是先将研究对象的连续求解区域离散为一组有限个且按一定方式相互联结在一起的单元组合体。由于单元能按不同的联结方式进行组合,且单元本身又可以有不同形状,因此可以模拟成不同几何形状的求解小区域;然后对单元(小区域)进行力学分析,最后再整体分析。这种化整为零、集零为整的方法就是有限元的基本思路。

该方法与传统的实验应力分析方法相比具有一定的优越性,不仅能提供角膜模型中任意部位的力学数值结果,还能由计算机自动绘出立体图像。可以帮助我们更加有效、全面地认识角膜生物力学特点以及手术对其特性的影响,实现在进行实际手术之前,评价和优化各种可行的手术方案,选择手术参数,模拟不同的手术参数对手术结果的影响等,对提高手术安全性具有一定应用价值。

角膜屈光手术对角膜生物力学的影响

角膜屈光手术通过对角膜基质的切削改变前表面曲率,进而达到矫正屈光不正的目的。正如前文所述,角膜具有软组织的生物材料特性,手术使角膜结构有所改变,板层数量减少,增加角膜在眼压作用下所受的应力,不同的切削方式和深度影响有所不同。可能会影响到手术可预测性,以及屈光回退、角膜扩张等并发症的发生等。

角膜对屈光手术的生物力学反应

角膜屈光手术中,角膜力学特性不仅因基质的板层的结构变化受到影响,由于角膜还有水及黏多糖等成分,会引起角膜流体静力学等多方面变化,因此,最终角膜手术后生物力学的变化以及由其引起的角膜形状的变化是多种因素综合作用的结果。

正常情况下,角膜基质内的黏多糖具有亲水性,产生膨胀压,使角膜处于紧绷状态。正常状态下,眼压产生的向心力及角膜板层间张力可以抵抗此膨胀压。同时,泪液蒸发、上皮细胞和内皮细胞的屏障功能,以及内皮细胞的主动转运都参与了平衡这种膨胀压的作用。除此之外,角膜基质板层间黏合力可进一步对抗胶原纤维间在膨胀时所产生的离隙。这些因素的综合作用有助于抵制角膜的水肿趋势,维持生物力学稳定状态(下图A)。

.角膜屈光手术(PRK等)进行前部中央基质浅层切削后角膜力学改变示意图

A.正常状态下维持正常角膜力学形态示意图;B.角膜屈光手术(PRK等)进行前部中央基质浅层切削后角膜力学改变示意图(根据William J. Dupps Jr等角膜力学模型,吴迪绘制)

角膜屈光手术后,由于进行了前部中央基质浅层切削,角膜前部基质胶原纤维减少,角膜的抗张性可以因不同的手术方式、组织切削的深度、切削的面积、个体差异(如眼压)乃至伤口愈合等发生不同形式的变化。例如在PRK手术后,在早期,角膜中央组织的切削释放了周边部角膜基质层间张力,使局部组织对膨胀力的抵抗作用减小,从而导致周边部角膜基质层增厚,增加了周边组织对相邻切削区板层基质的牵拉,中央角膜变平。形成了所谓的远视漂移,而非如想象般在眼压作用下前凸(上图B)。

LASIK手术不主张做较深的角膜切削,这是因为传统LASIK手术需要做一角膜瓣,切断了角膜前部大部分纤维,虽留角膜蒂部,作为角膜前部抗张最强部分被影响,有研究显示角膜强度较正常眼明显下降,即使是角膜瓣边缘也下降约1/4,如果切削过深,随着切削深度的增加,中央角膜抗张强度减弱,无法有效抵抗眼压的作用,导致角膜前凸(下图),在临床可表现屈光回退甚至角膜扩张。

LASIK术后眼角膜力学形态示意图

LASIK术后眼角膜力学形态示意图

角膜扩张是指角膜曲率进行性增加和角膜厚度进行性变薄,临床上常表现为近视或散光度数增加,角膜形态发生改变及最佳矫正视力下降等,是角膜屈光手术后较为棘手的并发症。角膜屈光手术通过组织切削,改变了角膜的形状、厚度、曲率,削弱其整体抗张强度,当角膜的抗张力不足以中和眼压对角膜的作用时,角膜扩张便随之出现。其发生率为0. 04%~0. 6%。角膜扩张的病程特点表现为迟发性和进行性,存在较明显的个体差异,其发生可早在术后1周,亦可迟于术后数年。

自1998年Seiler首次对LASIK术后发生角膜扩张进行报道以来,因其对视力的严重影响,引起了学者们的广泛探讨与研究。角膜扩张的预防措施以及术前筛查标准,尚未达成统一结论。目前,较为公认的危险因素有:

  1. 术前角膜地形图异常(顿挫型圆锥角膜);
  2. 角膜残余基质床厚度(RSB)较薄;
  3. 患者较年轻;
  4. 术前角膜厚度较薄;
  5. 高度近视;
  6. 其他,包括:经常揉眼,有圆锥角膜家族史,最佳矫正视力不稳定且小于1. 0等。

其中,RSB较薄是主要危险因素之一。LASIK术后形成的角膜瓣对角膜的抗张力贡献甚微,所以RSB是维持角膜生物力学强度的重要部分。全面了解角膜屈光手术后角膜生物力学变化规律,改良传统术式,才是提高手术安全性的关键。

飞秒激光的应用与角膜生物力学

飞秒激光因良好的精确性、可预测性,且能够减少制瓣相关的一系列并发症,减少手术源性散光及高阶像差等优点,现已成为角膜屈光手术中不可或缺的切削工具。另外,飞秒激光在临床中的应用也催化了全飞秒术式的产生。飞秒激光小切口角膜微透镜取出术(SMILE)在安全性、有效性、可预测性以及角膜知觉方面的优势已基本得到证实,而其对角膜生物力学稳定性的保护作用则仍被给予更多关注。

一、飞秒激光制瓣(LASIK)

在飞秒激光应用以前,角膜板层机械刀是LASIK手术中最为常用的制瓣方法。但此方法可能引起游离瓣、纽扣瓣、碎瓣等不仅直接影响视力恢复的严重并发症,并且容易受角膜曲率等形态因素影响而使角膜瓣厚度产生较大个体性差异,降低手术可预测性,例如形成过厚的角膜瓣。飞秒激光所制角膜瓣的形态相对于机械刀而言,理论上在以下几方面可更好地保护角膜生物力学强度。

不同手术方式制作眼角膜瓣后示意图

不同手术方式制作眼角膜瓣后示意图

灰色区域为飞秒激光制瓣形态,红色区域为机械刀制瓣形态,后者对前部和周边基质纤维的离断较飞秒激光制瓣增多

首先,机械刀所制角膜瓣呈半月形,周边较厚,对抗张强度较大的前部和周边的角膜胶原纤维的离断较多。而飞秒激光制得的角膜瓣较平坦且厚度均一,可以较少地损害角膜纤维(上图)。

另外,两种制瓣方式下,角膜瓣的愈合方式亦不相同。飞秒激光术后早期会出现更明显的炎症反应,共聚焦显微镜下可在周边区见到较多的纤维化瘢痕,使得术后晚期角膜瓣黏附力更强。而机械刀所制角膜瓣与基质间以少细胞原始基质瘢痕化(hypocellular primitive stromal scarring)方式愈合,黏合力较弱。

非常重要的是,飞秒激光可以制作一较薄的角膜瓣,薄的角膜瓣更好地保护角膜浅基质不受损伤,特别是角膜浅层基质组织,可以使角膜的生物力学受到更好的保护,稳定性更好。

二、飞秒激光小切口角膜微透镜取出术(SMILE)

在角膜屈光手术中,影响角膜生物力学的主要因素为角膜瓣的制作及基质纤维的切断。特别是在LASIK手术时,需要在浅层基质做一角膜瓣,制作过程中切割前弹力层并破坏了胶原的板层结构。由于角膜的抗张强度集中于角膜前1/3及周边部,角膜瓣的制作使得中央直径为8~9mm的角膜组织与周边组织离断,因此,在手术中单纯制作角膜瓣即可明显削弱角膜的生物力学抗张强度(下图A)。同时,基质床的切削使中央胶原板层数目减少,角膜相对变薄,削弱了角膜整体的抗张性。

不同手术对角膜生物力学强度影响的结构分布

不同手术对角膜生物力学强度影响的结构分布

A为LASIK术后,B为SMILE术后。红色区域为角膜生物力学强度削弱区域

SMILE作为一种无瓣膜的新型角膜屈光手术术式,从理论上讲,该设计最大限度地保护了角膜生物力学结构的完整性。首先,此术式由于不需要在角膜浅层制作一角膜瓣,仅在角膜表面制作一弧长2~4mm的微小切口,保留了承载角膜生物力强度最多的区域,避免对前部角膜板层基质的骚扰,使其与剩余基质床共同发挥原有的抗张强度,抵抗眼压的作用力。其次,SMILE手术中虽然角膜基质制作的微透镜直径多为6~6. 5mm多同准分子切削,但角膜帽的直径与LASIK术中角膜瓣的直径相比较小,且不需要增加过渡区的切削,较大程度地保留了周边角膜胶原纤维的完整性,亦减少了手术对角膜生物力学强度的影响(上图B)。

从维持生物力学稳定性角度,角膜帽的设计不宜过薄,附加透镜基底不应过厚,否则也会影响到生物力学稳定性。因为在SMILE术中,角膜帽(cap)位于角膜前基质层,维持角膜帽一定厚度具有重要的生物力学意义,因此手术中角膜帽(cap)不宜过薄,过薄不仅将增加手术操作难度及角膜帽穿透或撕裂的风险,更重要的是薄帽会使微透镜的位置相对前移,进而较多地移除前部角膜组织,影响生物力学稳定性(下图A)。但也不能过厚,角膜帽厚度的增加使角膜的光学前表面与透镜距离相对过远,也是由于表面张力的作用,削弱了组织切削对角膜前表面曲率的重塑作用,可能会影响屈光矫正效果(下图B、C)。同时过深可能影响到角膜内皮细胞。同样,应尽可能减少附加基底的厚度。

飞秒激光小切口角膜微透镜取出术(SMILE)

A.不同的透镜位置对角膜表面形态的影响:薄帽会使微透镜的位置相对前移;厚角膜帽(B)与薄角膜帽(C)对角膜前表面曲率可能的影响

此外,SMILE手术的生物力学优势还体现在术后早期屈光矫正效果的可预测性较好。

如前文所述,角膜前部浅基质的切削将削弱对膨胀压具有抵御作用的板层间张力,增厚的周边组织对中央角膜的牵拉将产生术后早期远视漂移现象。至于SMILE手术,由于术中保留了角膜浅基质板层结构,并未对该位置的层间张力产生明显影响,进而使周边角膜组织保持较为正常的生理厚度,对相邻中央角膜组织无牵拉作用,较为原本地反映了手术设计中仅由组织切削引起的前表面曲率改变,因而提高了术后早期屈光矫正的可预测性。

事实上,影响角膜生物力学的因素不仅仅是手术方式,在角膜屈光手术中,预计矫正的屈光度数的大小、角膜伤口愈合方式以及患者个体生物力学特性等诸多因素均可能成为主要的影响因素。在目前实施的多数手术中,预计矫正的屈光度数越高,去除角膜组织较多,角膜剩余基质的抗张性会较弱;不同的伤口愈合类型,会影响角膜组织之间的黏滞性和剪切力,进一步影响其抗张强度;同样,每个人的生物力学特性差异性也较大,亦不容忽视。因此,手术后生物力学的变化较复杂,需综合考虑。

综上所述,角膜生物力学是角膜结构特性和材料特性的反映,在角膜屈光手术后则体现了角膜组织对机械反应的变化力学特点及角膜结构特性和材料特性相互作用情况的综合情况,进一步可影响到手术后的光学特性。生物力学变化对手术结果的可预测性、屈光矫正的稳定性,以及远期的安全性具有重要影响。相信随着对角膜力学特性的不断探索以及对各种新的手术方式各种技术对生物力学的影响的不断认识,最终能寻找出一种方式,在矫正视力、提高视功能的同时,还能最大限度地保护角膜结构的完整性和角膜生物力学的完整性,获得生理功能和生理结构均趋于自然的眼睛,这或许也是屈光手术的终极目标。

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