γ-羟基丁酸、γ-丁内酯、1,4-丁二醇

γ-羟基丁酸(γ-hydroxybutyric acid,GHB)又称4-羟基丁酸,是一种在中枢神经系统中发现的天然物质,化学结构比较简单,纯盐为白色粉末,易溶于水,水溶液稳定,临床常用25%溶液,pH值为8. 5~9. 5,分子式为C4H8O3,分子量为126,常用其钠盐。它是脑中γ-氨基丁酸( GABA)的正常代谢产物,GABA通过GABA转氨酶( GABA-T)脱氨基转化为琥珀酸半醛( SSA),其中大部分SSA通过琥珀酸半醛脱氢酶( SSADH)催化生成琥珀酸( SA),SA进入三羧酸循环生成水和二氧化碳,而小量的SSA通过琥珀酸半醛还原酶( SSAR)还原为GHB。GHB在人体基底神经节浓度最高,对人体的多种功能具有调节作用。亦存在于葡萄酒、牛肉、柑橘属水果中,少量存在于几乎所有动物体内。GHB是目前美国加州最流行的滥用药物之一,又叫液态快乐丸、G水、X水或迷奸药水。

近年来,GHB及其前体物质γ-丁内酯( GBL)和1,4-丁二醇( 1,4-BD)成为新兴的滥用药物,常被用作迷奸药。γ-丁内酯( GBL)进入人体后,可通过钙依赖性内酯酶迅速转化为γ-羟基丁酸( GHB)。1,4-丁二醇又叫1,4-BD,1,4-BD在人体内经乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶催化可迅速转化为GHB。已有多国政府将GHB列为管制药物,而与GHB有相似效应的两种前体物质却仍可合法使用。3种物质的法律地位不同,使人们担忧两种前体物质会代替GHB成为物质滥用者的新宠。

GHB由亚历山大·扎伊采夫于1874年首次合成。20世纪60年代初,Henri Laborit博士在研究神经递质γ-氨基丁酸( GABA)时对GHB对人的作用进行了全面研究,后在法国、意大利等欧洲国家被大量用作分娩时的麻醉药、治疗鸦片或酒精成瘾的戒断症状、安眠药。该物质的副作用小,持续时间短,缺点是安全剂量范围窄(虽然有很高的半数致死量),且当与酒精或其他中枢神经系统镇静剂混用时会有危险,有报道其可导致癫痫发作或昏迷。

GHB常被当作神经传导物质GABA的先驱者,具有安眠效果,20世纪80年代,GHB被作为一种“天然的”睡眠辅助剂在保健食品商店出售,同时也用于其他目的。由于GHB也是一种类固醇代用药物( steroid alternative),可刺激生长激素的分泌,使身体脂肪减少、肌肉变大,因此常被当作减肥药使用,在健身房、减肥中心及健康食品中心以邮寄或网络方式贩卖。另外,由于GHB会使人快速昏睡及暂时丧失记忆力,故也是所谓的约会-强奸药物之一。现在γ-羟基丁酸一般只被用于治疗嗜睡症,同时也越来越少地被用于酗酒的治疗。1990年被美国FDA列为非法药物。

GHB服用后15分钟全身作用出现,不同剂量的效应不相同,一次用量10mg/kg时可引起短暂记忆力丧失及肌张力下降。用量达20~30mg/kg可引起快速的睡眠,约持续3小时。用量高达50mg/kg可引起意识丧失与昏迷。大多数中毒者在7小时后都会恢复,但也有96小时才清醒及头晕持续两周的记录。

GHB服用后可被胃肠道快速吸收,易引起呕吐,可通过血-脑屏障,但较慢,是唯一能在体内充分代谢并产生能量的静脉麻醉药。在体内,GHB经氧化酶氧化为琥珀酸,继而通过琥珀酸半醛脱氢酶的作用进入三羧酸循环进行代谢,随后被代谢成二氧化碳和水,仅不到2%以原形随尿排出,临床少用,一般均静注。γ-羟基丁酸静注后通过血-脑屏障稍慢,在体内的分布容积小,约( 0. 313±0. 135) L/kg,消除半衰期为( 85. 0±28. 8)分钟,总消除率为( 159. 6±59. 0) ml/( kg·h)。消除动力学研究表明,GHB的吸收和消除都非常迅速。峰血浆时间为20~45分钟,服用GHB后,血液浓度在8小时或更少时间、尿液浓度在12小时内下降至近内源性浓度水平。静注后5~10分钟入睡,20~30分钟才能充分发挥作用,持续1~2小时,个别长达4~5小时。GHB及其有关物质的强烈镇静效果能使被害者在口服后10~15分钟内从戒备警惕状态到无意识状态,丧失反抗能力,还能引起健忘,使得受害者醒来后不能回忆起事件的经过,从而失去为自己讨回公道的机会。此外由于GHB的半衰期极短,能从体内迅速清除,GHB帮助的睡眠仅能持续3~4小时,受害者醒来后精力恢复较快。

γ-羟基丁酸是中枢神经系统正常中间代谢产物,毒性较低。小鼠静注LD50为1855mg/ kg,临床用量为60mg/kg左右,仅为LD50的3%。主要不良反应是锥体外系症状和拟胆碱作用。前者表现为面肌痉挛、肢体阵挛、木僵等,术前给予哌替啶或巴比妥类可预防。后者表现为副交感神经功能亢进,如呼吸道分泌增多、大便次数增加等,麻醉前应给予阿托品。γ-羟基丁酸可促使K+转向细胞内,使血钾降低,但一般仍在正常范围内,仅低钾患者可能导致心律失常,应考虑补充钾盐。其他毒副作用还有头晕、嗜睡、意识丧失、短暂记忆力丧失、肌张力下降、不自主活动、抽搐、无法控制的全身抖动、幻觉、意识混乱、躁动不安、恶心、呕吐,甚至呼吸抑制或停止。GHB中毒并无特效解毒剂,合并使用海洛因或使用过量时都可导致死亡。因可升高血压,严重高血压患者禁用。

作用机制尚未完全阐明,由于γ-羟基丁酸是中枢抑制性递质γ-氨基丁酸( GABA)的中间代谢产物,故推测其作用机制与GABA相似。γ-羟基丁酸对中枢神经系统有抑制作用,可引起镇静、催眠、抗惊厥和近事遗忘。能轻度增强肌松药和镇痛药的作用,但本身几乎无肌松和镇痛作用。对呼吸、循环影响轻微,仅在过量或静注过快时有较明显的抑制。γ-羟基丁酸使呼吸道黏膜敏感性降低,适宜于辅助呼吸。一般情况下对脑血流量、颅内压无明显影响。γ-羟基丁酸可增强子宫收缩及其对催产素的敏感性,但对胎儿无不良影响。能减轻降温时的寒战反应,可用于低温麻醉。近年来的动物实验表明,γ-羟基丁酸对脏器缺血再灌注损伤有一定保护作用并能降低局麻药和氯胺酮的毒性,值得进一步研究。

临床研究发现γ-羟基丁酸产生最强效应的时间比血药浓度峰值滞后15分钟左右,系因γ-羟基丁酸进入脑内较慢之故。GHB作用与剂量有关,低剂量时抑制,高剂量时促进DA的释放。GHB还能影响胆碱能和血清素系统。此外,在中枢神经系统中,GHB能决定睡眠周期、温度调节、脑中葡萄糖代谢和血流、记忆、情绪控制等。在中枢神经系统中,GHB至少有两个特异性结合位点。γ-羟基丁酸可作用于新发现的γ-羟基丁酸受体产生兴奋,也可作用于γ-氨基丁酸受体产生抑制。研究表明,γ-羟基丁酸受体是吸入麻醉药异氟烷和恩氟烷催眠作用的靶位之一,但与其抗热刺激伤害和抗化学内脏痛作用关系不大。激动GHBR对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤具有一定的保护作用,其机制可能与Gi蛋白、cAMP、PKA信号分子有关。GHB还是GABAb受体弱的选择性部分激动剂。

临床一般不单独应用,常用于基础麻醉、全麻诱导和维持,椎管麻醉的辅助用药和复合全麻,麻醉诱导用60~80mg/kg静脉注射。较宜于颅脑手术和颌面部手术,呼吸,循环功能较差的休克患者,肝肾功能不全患者等。制剂规格为注射剂: 2. 5g/10ml。

GHB易在两类人中滥用,一类是健美运动者,有报道GHB能增加生长素的释放,能像类固醇一样使肌肉发达并可用于减肥。另一类GHB滥用者基于GHB具有强烈的中枢神经系统抑制作用,能导致欣快、降低压抑感及镇静效果。与其他中枢神经系统抑制剂(如乙醇、苯二氮类和巴比妥类等)相比,其效果更明显地取决于服用量。因此,一个人服用GHB,其效果可以从失眠到欣快、深睡甚至昏迷。

γ-羟基丁酸可由向γ-丁内酯( GBL)的乙醇或水溶液中加入氢氧化钠(碱液)的方法合成。但是由于原料γ-丁内酯被限制使用,现在开始更多地采用以四氢呋喃( THF)为原料进行合成。

γ-丁内酯( GBL)是一种可用作调味剂及清除铁锈或强力胶水的溶剂的化学物品,也可作为一种前体化学品,用以制造其他化学品或饮食补充品,例如健身奶粉或食物调味剂。γ-丁内酯并无任何已知的药剂用途,所产生的不良后果与γ-羟丁酸所致的后果可能相若甚至相同,可引致呕吐、肌张力减退、颤抖、癫痫、攻击性行为、判断力受损、昏迷、呼吸抑制、低体温症及心率缓慢等。

1,4-丁二醇又叫1,4-BD,是内源性痕量产生的脂肪醇,而GBL无内源性产生。1,4-BD在人体内经乙醇脱氢酶与乙醛脱氢酶的催化可迅速转化为GHB,故人体内测不到GBL 及1,4-BD。1,4-BD的下游产品包括四氢呋喃( THF)以及GBL,是一种重要的化工原料。1,4-丁二醇是丁二醇异构体之一,是丁烷的末端二羟基取代物,室温下为无色黏稠液体,可用乙炔与两分子甲醛反应生成1,4-丁炔二醇再加氢的方法制取1,4-丁二醇,也可由琥珀酸或马来酸的酸酐或酸酯气相氢化得到。

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