吗啡及其结构、作用、体内代谢及注意事项

吗啡是鸦片中所含的一种主要生物碱,约占10%~15%,是阿片类镇痛药的典型代表,系μ阿片受体激动剂,常用其盐酸盐和硫酸盐。1803年由德国化学家F·泽尔蒂纳( Sertürner)首次从鸦片中分离并提取,当时他用分离得到的白色粉末在狗和自己身上进行实验,结果狗吃下去后很快昏昏睡去,用强刺激法也无法使其兴奋苏醒,他本人吞下这些粉末后也进入长时间的睡眠。据此,他用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯( Morphus)的名字将这些物质命名为“吗啡”,后来才演变“Morphine”,含义为“梦神”或“睡眠之神”。F·泽尔蒂纳的研究笔记发表于1805年,这个包括50多次试验的报告清楚地表明,他分解出了鸦片首要的活性成分,这些活性物质具有10倍于鸦片的效力,但这份报告并没有引起人们的关注,直到他于1817年在《自然科学年鉴》上再次发表长篇报告之后,这项发现的重要性才受到广泛关注。这种新物质的使用进展比较缓慢,吗啡的规模化商业生产开始于1827年,是由创建了制药王国的默克公司制造的。吗啡的巨大医学价值直到1831年才被认识到,法国政府为此授予F·泽尔蒂纳( Sertürner)价值等同于诺贝尔奖的奖励。

吗啡的化学结构于1902年首次被测定。此后出现了一系列通过改变吗啡化学结构而得到的半合成化合物和完全人工合成的吗啡样化合物。

吗啡的盐酸盐为白色有丝光的针状结晶或呈结晶状粉末,在干燥空气中会起白霜,味苦有毒、无臭,易溶于水和甘油,微溶于乙醇,不溶于乙醚,易吸潮,遇光易变质,需避光保存。随着杂质含量的增加颜色逐渐加深,粗制吗啡为咖啡样的棕褐色粉末。医用吗啡一般为吗啡的硫酸盐、盐酸盐或酒石酸盐,易溶于水,常制成白色小片或溶于水后制成针剂。

吗啡成瘾者多数采用静脉注射的方法,在同样重量、纯度下,静脉注射吗啡的效果比吸食鸦片要强烈得多。

化学结构

吗啡的分子结构主要是一个含有四个双键的氢化菲核,由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个环构成,分子式为C17H19NO3,分子量为285,纯品吗啡为无色结晶或白色结晶性粉末,含1分子结晶水,熔点为254~256℃。盐酸吗啡的分子式为C17H19NO3·HCL· 3H2O,分子量为375. 8。硫酸吗啡的分子式为C17H19NO3·2H2SO4·5H2O,分子量为758. 8。盐酸吗啡与硫酸吗啡的沸点为476℃。

药理作用

对中枢神经系统的作用

1)镇痛:任何痛觉都包括两方面,伤害性刺激的传入和机体对刺激做出的反应。吗啡对这两方面都有影响,吗啡可通过作用于脊髓、延髓、中脑和丘脑等痛觉传导区的阿片受体而提高痛阈,同时缓解疼痛引起的紧张、焦虑情绪,减轻对疼痛的恐惧感,提高患者对疼痛的耐受性。皮下注射5~10mg或口服30mg即能显著减轻或消除疼痛,使痛阈提高50%。对各种疼痛都有效,对慢性钝痛的效果强于间断性锐痛,在疼痛出现前用药效果更好。其镇痛作用的另一特点是意识不受影响。

2)镇静:吗啡及其他阿片类药物在产生镇痛作用时常常引起用药者伴有瞌睡和精神朦胧状态,偶有记忆缺失。阿片类药物在老年人引起睡眠比年轻人和健康人更常见。吗啡能降低嗅觉、听觉和皮肤感觉的灵敏度,因而有利于镇静催眠,在安静环境下,易于入睡,但睡眠较浅,易醒;若与中枢神经抑制剂合用可引起深度睡眠。阿片菲类生物碱吗啡、可待因产生的镇静作用比人工合成的镇痛药芬太尼、哌替啶更明显。但吗啡在许多动物种属如猫、马、母牛和猪等却表现出兴奋作用而不是镇静作用。

3)欣快:吗啡能引起满意和良好的感觉,这是吗啡镇痛效应的重要组成部分,因为用了吗啡,与疼痛和创伤相关的紧张和焦虑得到缓解。不同途径给药产生的满意与良好的感觉程度有明显不同,如果吗啡和海洛因( heroin)静脉给药将引起腹部即速的一阵冲动( rush)和漂浮感( high) ;如果口服用药,“rush”和“high”就不强烈。吗啡等阿片μ受体激动剂产生的欣快效应是它们与大脑皮质、海马、伏隔核和腹侧被盖区等中脑边缘多巴胺系统( mesolithic-dopaminergic system)的神经元的阿片受体结合,降低抑制性中间神经元的活性,增加DA神经元活性,从而提高脑内相应奖赏区域的兴奋性,使用药者出现愉悦、欣快的感觉。不同的阿片镇痛药对μ受体的亲和力和内在活性不同,产生欣快的强度也有很大差异,例如可待因在足以引起镇痛的剂量也不产生明显的欣快效应。

4)呼吸抑制:小剂量吗啡可降低呼吸中枢的兴奋性,使呼吸频率降低,呼吸变慢,此时呼吸尚能代偿加深,每分钟换气量可以保持不变。随着用药剂量增大,对呼吸抑制加深,表现为呼吸频率减缓、潮气量减少、分钟通气量下降,并可能影响呼吸深度,出现周期性潮式呼吸、缺氧、发绀等症状,这是吗啡急性中毒死亡的主要原因。

吗啡抑制呼吸的机制,首先,使延髓呼吸中枢对CO2反应性降低;其次,直接抑制脑桥呼吸调整中枢,使呼气延迟,呼吸间隔延长;最后,吗啡可降低颈动脉体和主动脉体化学感受器对缺氧的反应性。此外,使用吗啡可导致与自然睡眠类似的膈肌活动减弱,使呼吸容量下降。

老年患者对吗啡的敏感性较高,使用相同剂量时,血药浓度高于年轻者,故呼吸抑制程度更深。吗啡的低脂溶性限制了对血-脑屏障的穿透能力,婴幼儿血-脑屏障尚未健全,对吗啡的耐受性低于成人。另外,合并中枢神经系统病变、使用吸入麻醉药、巴比妥类药、酒精及其他镇静催眠药,均可加强吗啡的呼吸抑制效应。

吗啡可促进组胺释放,且可直接作用于呼吸道平滑肌引起支气管收缩,两者的协同作用对支气管哮喘患者可诱发哮喘发作。

大剂量吗啡还可抑制小支气管的纤毛活动,使患者排痰受阻,使肺炎、气管炎患者的病情加重。

5)镇咳:吗啡等阿片类药物直接抑制延脑咳嗽中枢,使咳嗽反射消失。现认为阿片类药物可能作用于延脑孤束核的阿片受体。孤束核作为舌咽神经和迷走神经的中枢核,与咳嗽反射有关。阿片类药物的镇咳作用与其镇痛和呼吸抑制作用并不密切相关,像可待因和福尔可定( pholcodine)治疗咳嗽的剂量都低于镇痛剂量。

6)缩瞳:吗啡能兴奋动眼神经缩瞳核,使瞳孔缩小。瞳孔缩小呈针尖样大小是吗啡及相关阿片类药物过量中毒诊断的重要指征。

7)恶心、呕吐:使用吗啡的患者大约有40%出现恶心和呕吐,与镇痛作用无法分离。这种作用的部位是延脑极后区的催吐化学感受区。许多类型的化学刺激作用于该区域都会引起呕吐。吗啡注射后出现的恶心和呕吐是短暂的。

8)肌肉僵硬:所有阿片类药物,特别是在高剂量下都会引起腹部、胸部和四肢肌肉紧张度增加,出现木板胸,造成非麻痹性通气困难。这不是由于阿片类药物对肌纤维的直接作用,也不是药物影响外周神经纤维的传导,可能是阿片类药物抑制γ-氨基丁酸( GABA)能神经元而出现的僵住症。

9)对体温的影响:吗啡对体温调节中枢有抑制作用,并可使外周血管扩张,临床使用时应注意体温下降。

对心血管系统的作用

吗啡及大多数阿片类药物对心脏没有直接作用。由于阿片类药物对中枢血管运动-稳定机制的抑制和促组胺的释放,使外周血管扩张,使一些心血管系统处于应激状态的患者可能发生低血压,最常见的是直立性低血压,在单次、快速给药时,即使小剂量( 5~10mg,静脉注射)也可能发生,麻醉剂量时( 1~4mg/kg,静脉注射)低血压机会更多,但注射速度低于5mg/min时可减少低血压的发生。为减少低血压反应,可预先使用H1、H2受体拮抗剂或临时采用头低足高位。阿片类药物还可以抑制呼吸引起血液中二氧化碳分压升高,促使脑血管扩张,增加脑血流量,升高颅内压。

对胃肠道的作用

吗啡激活胃肠道黏膜下神经丛阿片受体,使胃肠道平滑肌的张力增加,蠕动减弱,胃肠道内容物排空减慢,尤其在结肠内停留时间延长,水分被大量吸收,形成便秘。

吗啡可致胆道平滑肌收缩,尤其是奥狄括约肌挛缩,胆囊内压升高,引起上腹部不适,甚至诱发胆绞痛,可用阿托品部分对抗,胆绞痛时不能单独使用,需与阿托品类合用。吗啡也可使胰管平滑肌收缩,可致血清淀粉酶升高。

对泌尿生殖系统的作用

吗啡减少肾血流量,抑制肾功能,对输尿管有收缩作用,增强膀胱括约肌的张力,引起尿潴留,偶尔可能加重肾结石所致的肾绞痛。

对免疫系统的作用

吗啡可抑制人淋巴细胞对有丝分裂原的增殖反应和自然杀伤细胞( NK细胞)活性,影响免疫系统淋巴细胞的分裂、抗体的产生和趋化性。上述作用的机制是复杂的,急性给药时是通过交感神经系统调控的,慢性给药情况下是通过下丘脑-垂体-肾上腺轴调控的。

对神经内分泌的作用

吗啡可促进抗利尿激素、催乳素、促生长素释放,抑制黄体生成素的释放。

体内代谢

吗啡可经皮下、肌肉以及鼻、口腔、胃肠道黏膜表面吸收。皮下注射和肌内注射容易吸收入血,皮下注射半小时后可吸收60%,肌肉注射后15~30分钟起效,45~90分钟达到高峰,约维持4小时。静脉注射后20分钟达到峰值,静脉给药后,吗啡的血药浓度最初很高,随后迅速向组织分布,浓度急剧降低。口服吗啡后自胃肠道吸收良好,但在肠黏膜和肝中发生首过效应,生物利用度较低,口服生物利用度为15%~64%,清除半衰期为1. 7~4. 5小时,清除率为15~30ml/( min·kg),但个体差异较大。老年人清除率下降,应酌情减量。表观分布容积平均为1. 84L/kg,血浆蛋白结合率为20%~30%。吸收后分布全身,主要在肾、肝、肺和脾脏,仅少量通过血-脑屏障和胎盘屏障,在肌肉和脑内浓度很低。

吗啡的代谢器官主要在肝脏,肾脏和中枢神经系统也是代谢器官之一,中枢神经系统是吗啡发挥镇痛作用的主要部位,吗啡在脑中的各分区及同一部位不同时间的分布均不同。除肝、肾、脑之外,肺脏、小肠和皮肤组织也参与吗啡的代谢。60%~70%的吗啡在肝中与葡萄糖醛酸结合成3-葡萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡,3-葡萄糖醛酸吗啡的半衰期为2. 4~6. 7小时。6-葡萄糖醛酸吗啡具有比吗啡更强的镇痛活性,动物实验表明其镇痛活性为吗啡的45倍,6-葡萄糖醛酸吗啡的极性高,通过血-脑屏障的速度慢,在吗啡给药后几小时才在脑脊液中达到峰浓度,比其在血浆中的达峰时间明显推迟,并发现多剂量口服给药后脑脊液中该代谢物的浓度明显高于单剂量口服。3-葡萄糖醛酸吗啡在某些方面可对抗吗啡的镇痛作用,这可以解释吗啡在不同患者中的不同作用。还有少量代谢为3,6-葡萄糖醛酸吗啡、3-硫酸酯吗啡以及3-葡萄糖醛酸去甲吗啡、6-葡萄糖醛酸去甲吗啡。5%~10%去甲基成去甲吗啡。

吗啡及代谢产物在体内主要经肾随尿排泄,结合代谢产物占55%~64%,其中3-葡萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡分别约占剂量的45%和10%,游离+结合的去甲吗啡以及3-葡萄糖醛酸去甲吗啡+6-葡萄糖醛酸去甲吗啡含量分别约占剂量的1%和4%,少量经胆汁(约10%)、汗液、唾液及粪便排泄,也有少量从乳汁排出,可通过胎盘进入胎儿体内。尿中可测到少量原形吗啡,口服给药后尿原形吗啡含量约2%,静脉给药后低于10%,原形吗啡经肾脏排泄后在肾小管可被重吸收,作用时间延长。重吸收程度受尿液pH值影响,改变尿液的pH值,可减少肾小管对药物的重吸收。

代谢的影响因素及注意事项:

  1. 给药途径可影响药物代谢,单剂量口服给药一般应为静脉给药剂量的6倍,多剂量口服给药时则只需静脉给药剂量的3倍;
  2. 肾功能失常者对吗啡的动力学不受影响,但3-葡萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡可发生体内积蓄,曲线下面积( AUC)值可几倍于肾功能正常者;
  3. 肝硬化患者不宜静脉注射;
  4. 儿童患者的体内代谢未观察到显著的年龄差异,但老年患者的代谢速度比年轻患者慢,70岁以上的患者血浆中3-葡萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡的浓度提高,需给予较低剂量;
  5. 吗啡可从乳汁排出,新生儿血-脑屏障发育不完全,吗啡易透入中枢,抑制呼吸,故临产前及哺乳期妇女禁用吗啡;
  6. 吗啡代谢可能存在种族差异。对华人和白人受试者进行的对照实验发现,前者体内吗啡的清除率比后者高近50%,分别为( 29. 9±3. 5) ml/ ( min·kg)和( 20. 0±1. 4) ml/( min·kg),其中,代谢为3-葡萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡的部分清除率分别比白人高51%和60%,说明华人葡萄糖醛酸化代谢能力明显高于白人,二组受试者的N-去甲基代谢差异不显著;
  7. 吗啡的药效在不同患者或同一患者的不同时间相差很大,并受较多因素影响;
  8. 葡萄糖醛酸结合物可经肝肠循环,使吗啡的药理作用延长。

临床应用

本品为强效镇痛药,适用于其他镇痛药无效的急性锐痛,如严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症等疼痛。心肌梗死而血压尚正常者,应用本药可使患者镇静,并减轻心脏负担。应用于心源性哮喘可使肺水肿症状暂时缓解。吗啡还常被用于重症加强护理病房( ICU)患者的综合管理中。麻醉和手术前给药可保持患者宁静进入嗜睡,吗啡作为麻醉前用药时,主要目的是使患者镇静,减少麻醉药需要量,并使麻醉诱导平顺。因本药对平滑肌的兴奋作用较强,故不能单独用于内脏绞痛(如胆绞痛等),应与阿托品等解痉药合用。

不良反应及注意事项

吗啡的一些药理作用可以发展成药物不良反应或毒性,常见不良反应为皮肤瘙痒、恶心呕吐、尿潴留、呼吸抑制等。大剂量急性中毒时表现为严重的呼吸抑制、发绀、昏迷、血压降低、心率减慢及针尖样瞳孔。应吸氧并采用机械通气,同时可用纳洛酮或其他拮抗剂。

吗啡能通过胎盘和乳汁抑制新生儿和婴儿的呼吸,能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程,禁用于分娩止痛和哺乳期妇女止痛。支气管哮喘、多痰咳嗽、肺源性心脏病、颅内压增高、颅脑外伤及肝功能严重减退者禁用。长期应用单胺氧化酶抑制剂、妊娠、结肠或肠道痉挛、严重心脏病患者也禁用。

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