海洛因的药代动力学

海洛因是吗啡经乙酰氯和醋酸酐处理后吗啡3位的酚性羟基和6位的醇性羟基乙酰化生成的半合成衍生物。纯净的海洛因为白色、有苦味的粉末,可从肺、鼻黏膜、胃肠道、直肠、皮下、肌肉吸收。主要的滥用方式为锡箔纸烫吸、鼻吸、香烟燃吸、肌内注射和静脉注射。口吸或鼻吸海洛因起效较阿片快,效应较强,皮下和肌内注射吸收率较高,皮下注射30分钟后吸收60%,以静脉注射起效最快,但维持时间不长。各种滥用方式均可使海洛因迅速且较为完全地吸收入血,口服后肝首过效应明显,其生物利用度极低,故仅作肠外给药。海洛因脂溶性极强,是吗啡的2~3倍,海洛因入血后可以迅速通过血-脑屏障,在大脑中二乙酰吗啡代谢为6-单乙酰吗啡,后者代谢为吗啡,两者协同发挥药效。海洛因易透过胎盘屏障,由于胎儿体内缺乏分解吗啡的酶,故吗啡可在胎儿体内蓄积,引起胎儿呼吸抑制,如孕妇有药瘾,新生儿可出现戒断症状。

海洛因在血中代谢快,几乎检测不到原体,血中半衰期仅为3~9分钟,平均6分钟,经体内的血脂酶去乙酰化成6-单乙酰吗啡,6-单乙酰吗啡45分钟内代谢成吗啡和去甲吗啡,海洛因和6-单乙酰吗啡迅速从血液中消失,吗啡血药浓度缓慢上升,作用持续约4~5小时。由于吗啡是海洛因的主要代谢产物,加上6-单乙酰吗啡的研究资料不多,故下面主要介绍吗啡的分布与代谢,以方便大家理解海洛因的作用特点:吗啡的血浆蛋白结合率为20%~30%,其余为游离型吗啡。清除半衰期为1. 7~4. 5小时,清除率为15~30ml/ ( min·kg),但个体差异较大,表观分布容积平均1. 84L/kg。血液中的吗啡分布全身,主要在肾、肝、肺和脾脏,仅少量通过血-脑屏障和胎盘,在肌肉和脑内浓度很低,但由于肌肉量大,故肌肉中的总含量并不低。吗啡的代谢主要在肝脏,肾脏和中枢神经系统也是代谢器官之一,中枢神经系统是吗啡发挥镇痛作用的主要部位,吗啡在脑中各分区及同一部位不同时间的分布均不同。除肝、肾、脑外,肺、小肠和皮肤组织也参与吗啡的代谢过程。60%~70%的吗啡在肝中与葡萄糖醛酸结合成3-葡萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡,3-葡萄糖醛酸吗啡的半衰期为2. 4~6. 7小时。6-葡萄糖醛酸吗啡具有比吗啡更强的镇痛活性,动物实验表明其镇痛活性为吗啡的45倍,6-葡萄糖醛酸吗啡的极性高,通过血-脑屏障的速度慢,在吗啡给药后几小时才在脑脊液中达到峰浓度,比其在血浆中的达峰时间明显推迟,并发现多剂量口服药后脑脊液中该代谢物的浓度明显高于单剂量口服药物。而3-葡萄糖醛酸吗啡在某些方面可对抗吗啡的镇痛作用,这可以解释吗啡在不同患者的不同作用。5%~10%去甲基成去甲吗啡,部分代谢为3-葡萄糖醛酸去甲吗啡、6-葡萄糖醛酸去甲吗啡。还有少量代谢为3,6-葡萄糖醛酸吗啡、3-硫酸酯吗啡。

吗啡及代谢产物在体内主要经肾随尿排泄,87%的吗啡72小时内代谢掉,结合代谢产物占55%~64%,其中3-葡萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡分别约占剂量的45%和10%,游离和结合的去甲吗啡( 3-葡萄糖醛酸去甲吗啡+6-葡萄糖醛酸去甲吗啡)含量分别约占剂量的1%和4%,少量经胆汁(约10%)、汗液、唾液及粪便排泄,极少量从乳汁排出,并可通过胎盘进入胎儿体内。尿中可测到少量原形吗啡,口服给药后含量约2%,静脉给药后低于剂量的10%,原形吗啡经肾脏排泄后在肾小管可被重吸收,使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH值影响,应用酸性药或碱性药,改变尿液的pH值,可改变肾小管对药物的重吸收。

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