海洛因的作用机制

海洛因( heroin,二乙酰吗啡)是半合成的阿片受体纯激动剂,其镇痛效力是吗啡的4~6倍。海洛因可以但很少与脑内阿片受体结合,其药理作用主要来自活性代谢物6-单乙酰吗啡( 6-MAM)和吗啡,通过与存在于脑、脊髓和周围组织(如肠道)中的多种阿片受体结合,主要激动μ受体、δ受体和κ受体,产生中枢性镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳和抑制肠蠕动等作用。由于海洛因比吗啡有更高的脂溶性,极易通过血-脑屏障,可迅速进入脑组织,在中枢迅速解离为6-乙酰吗啡和吗啡,并在相应的作用部位形成局部高浓度,能产生强烈的欣快感,因而具有较强的成瘾性。有研究提示可能存在一种不同于μ1和μ2的新型μ受体。与这种新型μ受体结合的激动剂是吗啡结构环中的6位羟基被置换的吗啡类似物,如海洛因、6-乙酰吗啡、6-β-葡萄糖醛酸吗啡等都是新型μ受体激动剂,但吗啡本身却不能和这些新型μ受体发挥作用。将6-乙酰吗啡、6-β-葡萄糖醛酸吗啡、海洛因作用于μ受体基因敲除的小鼠,仍可产生抗伤害性反应,但吗啡却无效。这些激动剂也不是通过δ或κ受体产生抗伤害性作用,因为它们的抗伤害性作用不能被选择性δ或κ受体阻断剂所阻断。3-甲氧纳曲酮可拮抗海洛因和6-乙酰吗啡产生的抗伤害作用,而不影响吗啡产生的抗伤害作用。研究显示,内源性吗啡-1基因外显子1被破坏,海洛因仍可能产生抗伤害作用,而吗啡则不能产生抗伤害作用。以上研究证实了这种不同于μ1和μ2的新型μ受体的存在。这种新型μ受体的存在可能是海洛因的作用与吗啡不完全相同的一个重要原因,也可能与海洛因的成瘾性高于吗啡有关。

研究认为位于丘脑内侧、丘脑第三脑室-导水管周围灰质与脊髓罗氏胶质区的阿片受体与疼痛有关,位于杏仁核、纹状体、下丘脑边缘系统的阿片受体与情绪反应有关,位于蓝斑核的阿片受体与欣快感有关,位于孤束核的阿片受体与镇咳、降压及胃液分泌有关。

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