脱毒治疗西药:美沙酮

美沙酮( methadone)为人工合成的阿片受体纯激动药,属麻醉性镇痛药,又名阿米酮( amidone)、多洛非( dolophine)、美亚酮( miadone)、非那酮( phenadone)、维斯他酮( westdone)。常用其盐酸盐( methadone hydrochloride),分子式为C21H27NO·HCl,分子量为345. 9。本药为无色、无味的结晶或白色结晶粉末,溶于水,易溶于乙醇和氯仿,难溶于乙醚和甘油。20世纪40年代由德国Hoechst公司首次合成,1947年美国FDA批准美沙酮作为镇痛药在临床应用,同年英国也开始生产美沙酮。1960年美国研究发现该药能控制海洛因依赖者的戒断症状,从此开始用于戒毒治疗。美沙酮现已被美国、澳大利亚、英国等药典收载,被公认有确切的临床疗效,可以有效治疗各种原因引起的中重度疼痛、各种阿片类依赖。40年来,美沙酮已成为欧美等西方国家的主要戒毒药物。

20世纪70年代初,我国香港地区开始实施美沙酮维持治疗( MMT)计划,取得满意效果,被世界卫生组织( WHO)认为是亚洲地区较好的戒毒模式。2009年国家卫生部颁布《阿片类依赖常用戒毒疗法的指导原则》(卫医政发〔2009〕112号),推荐首选美沙酮进行脱毒治疗; 2004年,我国正式启动在注射吸毒人员中开展美沙酮维持治疗试点。

美沙酮属二苯甲烷类,其化学结构和吗啡相差甚远,但基本骨架相同,故药理作用和吗啡基本相同。美沙酮在体内通过与中枢神经系统μ受体结合而发挥作用,其镇痛作用强,起效慢,药效持续时间长。美沙酮有左旋、右旋两个同分异构体,临床上使用的美沙酮几乎全部是左旋和右旋混合的消旋体,左旋美沙酮的镇痛作用比右旋异构体强8~50倍,但右旋美沙酮没有呼吸抑制作用和依赖性。

【制剂】 片剂:1.0mg、2.5mg、5mg、10mg。糖浆剂:每10ml含美沙酮10mg、5mg、2mg、1mg。注射液: 5mg/1ml,7. 5mg/2ml。

药动学

美沙酮是脂溶性药物,各种途径给药均可,可口服、直肠给药、肌内注射、静脉注射、皮下注射、硬膜外和鞘内给药。口服是其最常用的途径,口服生物利用度为80% ( 41%~99%),口服片剂和溶液后30分钟可在血中测到,3~4小时后血药浓度达峰值。皮下或肌内注射吸收迅速而完全,注射1~2小时脑中浓度达峰值,血药峰浓度维持2~6小时,口服后能有效抑制戒断症状达24~32小时。美沙酮治疗血药浓度为0. 48~0. 86mg/L,中毒血药浓度为2mg/L,致死血药浓度>4mg/L。吸收后分布在肝、肺、肾和脾内的药物浓度最高,仅有一部分进入脑组织中。分布容积较高,血浆蛋白结合率为60%~90%,血中的美沙酮主要与α1酸性糖蛋白( AAG)结合。

本药与某些组织包括脑组织的蛋白牢固结合,反复用药产生一定的蓄积作用,然后从组织中缓慢释放,所以美沙酮作用持久,以至于一些长期美沙酮维持治疗者中断服药1~3日也不产生明显的戒断症状。在正常人,其血浆半衰期( t1/2)约15小时( 10~18小时),长期用药者半衰期为13~47小时,平均25小时,个体之间的差异较大,所以重复给药时要仔细调节剂量。注射1剂美沙酮之后,微量美沙酮可在体内存留3周。用放射标记法证明,具有生物活性的少量美沙酮在脑、肝、小肠、睾丸、输精管中可存留10周左右。美沙酮可通过胎盘屏障影响胎儿,造成死胎、早产及未成熟新生儿。

本药主要在肝脏代谢,其次在小肠黏膜和肺内进行代谢。美沙酮在肝脏经N-去甲基化及环化作用生成吡咯烷( pyrrolidine),部分吡咯烷羟基化生成羟基吡咯烷( hydropyrrolidine),部分经去甲基化转变为吡咯啉( pyrroline),再经羟基化变成羟基吡咯啉( hydroxypyrroline)。次要的代谢途径是经羟基化转变成羟化美沙酮( hydroxymethadone) ;或经氧化转变成二甲胺二苯戊酸,再经N-去甲基化、环化生成吡咯烷酮( pyrrolidone) ;或经还原反应及N-去甲基化形成去甲基美沙醇( normethadol)。美沙酮这些代谢产物仍具药理活性,且具有作用持久的特点。

美沙酮的总清除率为178ml/min,其中通过肾脏清除可占8%~43%。美沙酮大部分以代谢产物的形式经尿和粪便排泄,约21%以原形经肾自尿排出。此外,美沙酮及其代谢产物可以通过汗液、乳汁排出。尿中pH值能明显影响美沙酮及其代谢物的排泄,当尿呈酸性( pH<6)时,肾小管的重吸收下降,经尿排出量明显增加。相反,当尿液呈碱性时,肾小管重吸收增加,则经尿排泄速度减弱,排出量减少。长期给药时,美沙酮的代谢和清除加快。

药理作用

美沙酮为阿片μ受体激动剂,与δ受体有一定的亲和力,与κ受体亲和力很弱,镇痛作用略强于吗啡,效能为吗啡的2~3倍,止痛效果好。镇痛作用持续时间长,呼吸抑制、缩瞳、镇咳等作用与吗啡相似,对平滑肌有兴奋作用,可致便秘和胆道痉挛,但较吗啡弱。单次给药镇静作用较弱,若反复用药有显著的镇静作用。美沙酮(包括左旋体和右旋体)还是一种非竞争性的NMDA受体拮抗剂,其镇痛效果还可通过拮抗NMDA受体而产生,由于NMDA受体的激活可促使动物和人对阿片类的镇痛作用产生耐受,因而美沙酮的耐受性产生较慢。本药有依赖性,但戒断反应发生较慢,戒断症状持续时间较长。

对中枢神经系统的作用

一、镇痛:美沙酮的镇痛作用极强,其等效作用强度为吗啡的2~3倍,对各种原因引起的钝痛、锐痛、内脏绞痛均有效。美沙酮的镇痛作用起效较慢、持续时间长、重复应用有效,在镇痛时对意识、感觉(视、听、嗅、触觉)、智力和运动功能无影响,适用于慢性疼痛,对急性疼痛效果稍差。美沙酮的镇痛作用可能是通过:①与丘脑、第四脑室、中脑水管周围灰质以及脊髓罗氏胶质区的阿片受体结合,模拟内源性阿片肽调控痛觉感受,提高痛觉阈,从而减轻对疼痛的反应;②与边缘系统的阿片受体结合,消除因疼痛引起的情绪变化;③与蓝斑核中的阿片受体结合,消除忧虑、苦闷、恐惧和焦虑,对伴有恐惧和焦虑的疼痛最为有效。

二、镇静:美沙酮的镇静作用与吗啡相似,但弱于吗啡。单次剂量引起的催眠作用轻于等效剂量的吗啡,如反复应用时可引起明显的镇静作用。

三、镇咳:美沙酮可直接抑制咳嗽中枢,也可通过与延脑孤束核(为舌咽神经与迷走神经中枢核,参与咳嗽反射)的阿片受体结合而阻断咳嗽反射,故镇咳作用强大。

四、缩瞳:美沙酮与中脑背盖前核的动眼神经核的阿片受体结合产生缩瞳作用,但程度比吗啡轻,此作用可被抗胆碱药如阿托品所阻断。其缩瞳作用不产生耐受性,故针尖样瞳孔是美沙酮中毒及海洛因等阿片类依赖诊断的一个重要标志。

五、呼吸抑制:美沙酮可抑制呼吸活动,与吗啡相似,但弱于吗啡,其呼吸抑制作用首先表现为呼吸频率减慢,小剂量时呼吸减慢加深;中等剂量时呼吸减慢减弱;中毒时呼吸时有时无,呼吸每分钟2~4次,出现不规则的潮式呼吸,甚至呼吸麻痹。这种呼吸抑制作用主要是由于呼吸中枢对药物有高度敏感性,美沙酮既可降低呼吸中枢对CO2张力的反应性,又可抑制位于脑桥内的呼吸调节中枢,很小剂量便可产生抑制。美沙酮对妊娠中的胎儿具有呼吸抑制作用,故不适合用于产科镇痛,易引起新生儿呼吸抑制。

六、催吐:美沙酮可兴奋位于第四脑室延脑背侧的催吐化学感受区或延脑极后区的阿片受体,产生恶心、呕吐。此作用可被纳洛酮等阿片受体拮抗剂及氯丙嗪等多巴胺受体阻滞剂所对抗。美沙酮的催吐作用较吗啡轻。

对内分泌系统的作用

美沙酮可抑制ACTH、促卵泡激素( FSH)及黄体生成素( LH)的释放,结果使肾上腺皮质激素及性腺激素释放减少,出现月经不调。但有致甲腺原素及三碘甲腺原氨酸升高的报道。

对胃肠道的作用

胃肠道平滑肌上存在阿片受体,美沙酮能兴奋胃肠道平滑肌上的阿片受体,提高平滑肌张力。由于胃窦部及十二指肠上部平滑肌张力提高,胃蠕动受抑制,可引起胃排空延迟;小肠及大肠平滑肌张力提高,甚至痉挛,使肠道的推进性蠕动减弱,食糜通过延缓;回盲瓣及肛门括约肌张力提高,可使肠内容物通过受阻。此外,美沙酮可抑制消化道腺体分泌,使食物消化延缓;同时,脑干、延脑孤束核、迷走神经背核等部位阿片受体密集,而这些部位兴奋与胃肠活动的减弱有关;加上美沙酮对排便中枢的抑制作用,可使患者便意减弱。以上作用的综合可引起便秘。一般而言,美沙酮的便秘作用较吗啡轻。

其他

美沙酮可兴奋胆道括约肌、膀胱逼尿肌,增加其紧张度。膀胱逼尿肌痉挛可致尿潴留,Oddi括约肌挛缩可致胆绞痛,但均比吗啡轻。

适应证及用量

用于慢性、中度至重度疼痛和剧烈咳嗽患者。尤其适用于晚期癌症镇痛,以及创伤、骨折、烧伤、手术患者的镇痛。由于本药作用时间比吗啡长,对慢性疼痛患者一天服用常规治疗剂量2~3次即可,剂量加大,服用次数需相应减少。成人镇痛:口服每次5~10mg,每天3次。由于其具有吗啡样药理作用,能抑制阿片类药物的戒断症状,所以适用于阿片类依赖者的脱毒治疗,对海洛因等阿片类依赖者的躯体戒断症状抑制作用持久,反复应用持续有效,是目前常用的阿片类依赖的替代治疗用药,尤其适用于中、重度海洛因依赖。也适用于海洛因依赖孕妇的脱毒治疗、新生儿的脱毒治疗、海洛因依赖的维持治疗,具体用法可以参见《实用戒毒医学》第四章海洛因依赖的脱毒治疗。我国也常用于美沙酮维持治疗,具体用法见《实用戒毒医学》第四章美沙酮维持治疗。

注意事项

  1. 禁用于分娩时镇痛,因可引起新生儿呼吸抑制。
  2. 轻度阿片类依赖、美沙酮依赖者,不采用美沙酮替代治疗,可采用非阿片受体激动剂(如可乐定)、中成药或中药组方治疗。
  3. 年老体弱,肝、肾功能不全者慎用,易引起美沙酮中毒。有试验对比了伴有慢性肝病的疼痛患者和肝功能正常的疼痛患者接受美沙酮维持治疗的情况,未观察到药动学的改变,提示对于慢性肝病稳定期的患者,使用美沙酮不用减量。但急性肝炎、慢性肝炎活动期或肝衰竭时需要注意调整剂量。肾脏病患者在长期给药试验中,未发现美沙酮蓄积。美沙酮的代谢产物无活性,又有多种排泄途径,因此,对于肾脏病患者而言,美沙酮可能是一种安全有效的镇痛药。但对于这种具有过长半衰期而且个体差异很大的药物,从安全的角度考虑,在肝、肾功能障碍的患者中最好适当减量。
  4. 需严格管理、防止外流成为毒品。
  5. 可诱发支气管哮喘,禁用于急性哮喘发作。
  6. 可掩盖颅脑外伤、颅压增高者的某些症状,造成临床诊治困难,应慎用。

不良反应

与吗啡相似,因作用时间长,且在体内有蓄积,所以重复用药出现的呼吸抑制相对比吗啡重,并有较明显的镇静作用。皮下注射有局部刺激,注射部位可出现疼痛。

  1. 常见头晕、镇静、困倦、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、出汗等症状,减少剂量、卧床休息后上述症状可减轻或消失。
  2. 急性中毒可出现昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔三联征,诊断与治疗可参见第四章海洛因过量中毒单元,在治疗中应注意纳洛酮的半衰期明显短于美沙酮的半衰期,常规用药易致中毒症状反复出现,故提倡用纳洛酮静脉维持治疗,时间不应少于24~48小时。

药物相互作用

  1. 与麻醉性镇痛药、酚噻嗪类、三环类、苯二氮类、酒精等有中枢抑制协同作用,严重者可致呼吸抑制、血压下降、过度镇静、昏迷或死亡,故美沙酮与这些药物合用时必须减量。
  2. 巴比妥类、苯妥英钠、利福平可增强肝细胞微粒体酶的活性,加速美沙酮的生物转化。
  3. 氯化铵可降低尿液pH值,加速美沙酮的排泄,可用于美沙酮中毒的抢救。
  4. 西咪替丁可抑制美沙酮的生物转化酶,可增强美沙酮的作用。
  5. 不宜与苯丙胺、避孕药合用,可能引起迟发性运动障碍( TD)或出现乏力、困倦等反应。
  6. 纳洛酮、纳曲酮可拮抗美沙酮的作用,可用于美沙酮中毒的抢救。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/7208.html

小程序

内容拓展

    海洛因脱毒治疗

    本节主要介绍海洛因依赖的脱毒治疗概况、稽延性戒断症状及治疗、海洛因中毒的抢救、防复吸药物维持治疗。具体关于脱毒药物的选择[海洛因和成瘾障碍]

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学