丁丙诺啡( buprenorphine)又名叔丁啡,常用其盐酸盐( buprenorphine hydrochloride)。分子式为C29H41NO4·HCL,分子量为504. 1。白色晶体粉末,微溶于水,可溶于醇,易溶于甲醇。注射液为无色澄明液体,室温下较稳定,化学结构与吗啡相似,母核由菲核和哌啶环稠合而成,与吗啡不同之处在于碳环上有碳桥,位于哌啶环氮原子上的甲基被环丙基取代,这个基团与纳洛酮相似,有拮抗阿片受体的作用。第6位碳原子上是甲氧基,第7位碳原子上连有异己醇基,这两个基团有增强阿片受体的激动作用。由于存在上述不同的作用基团,因此丁丙诺啡具有部分激动、部分拮抗( partial agonist、partial antagonist)的特性。

丁丙诺啡于20世纪60年代末合成,其注射液用于镇痛,1978年报道用于海洛因依赖的脱毒治疗并取得满意疗效,80年代后期在美国等地开始将丁丙诺啡含片用于阿片类依赖的替代治疗。由于它的镇痛作用强、替代疗效确实、依赖性潜力低,比吗啡、美沙酮更安全、可靠,故被迅速推广应用。我国于1982年合成,1988年卫生部批准用于镇痛,1992年开始用于海洛因依赖的脱毒治疗。在脱毒治疗中,一般表现为阿片受体的激动活性,丁丙诺啡与中枢神经系统μ受体和δ、κ受体亲和力强,解离速度慢,具有镇痛活性强、作用时间长、呼吸抑制轻、便秘作用轻、依赖潜力低的特点,是一个很有前途的维持及脱毒治疗药物。

【制剂】注射液: 0.15mg/ml,0.3mg/ml,0.5mg/ml。舌下含片: 0.2mg,0.4mg,1.0mg,2.0mg。

药动学

本药在肝脏有首关效应,口服生物利用度很低,仅16%,舌下含服黏膜吸收较好,舌下含化8分钟,50%可被颊部组织吸收,生物利用度为56%。肌内注射吸收迅速,5~15分钟可达血药浓度高峰,生物利用度为40%~90%,故一般采用舌下含化或注射给药,舌下含服0. 4mg相当于肌内注射0. 3mg。本药静脉注射后很快分布到全身组织器官,血药浓度很低,本药易通过血-脑屏障和胎盘屏障,脑脊液药物浓度为血药浓度的15%~25%。血浆蛋白结合率高,达96%,主要与α和β球蛋白结合,与白蛋白结合不明显。t1/2为2. 2~3小时,起效时间15~30分钟,呼吸抑制出现时间为肌注后1~3小时,注射给药作用持续时间为6~8小时,舌下含化作用持续时间为8~12小时。受体拮抗作用持续时间多为4小时。本药的血药浓度变化符合三次幂指数消除曲线,起始相快( t1/2为2分钟),终末相慢( t1/2约为3小时),峰值为5分钟,清醒时血药浓度比麻醉时低。

丁丙诺啡主要在肝内经葡萄糖醛酸化及N-去烷基化,68%以原形由胆汁排到肠道,部分进入肠肝循环,以无活性结合物从胆汁排出,经肠道排出。约28%以结合形式或以脱烷基化代谢产物形式经肾由尿排出。肾功能降低的患者用药不发生药物蓄积。因此,丁丙诺啡是老年及肾功能受损患者的首选镇痛药物。

药理作用

丁丙诺啡为混合型阿片受体激动-拮抗剂,对μ阿片受体有激动作用,对δ、κ受体有拮抗作用。此外,其还与ORL1受体也有一定的亲和力并具有激动作用,尽管亲和力远弱于δ、κ阿片受体,但对丁丙诺啡的药理性质有复杂影响。丁丙诺啡与受体结合牢固,解离缓慢,对人的镇痛作用比吗啡强25~40倍,亲脂性强,起效快,镇痛作用持续时间6小时以上,具有中长时效镇痛作用。呼吸抑制轻,具有平顶效应。对心、肝、肾等重要脏器功能无明显损伤,被认为是心肌梗死患者使用的安全镇痛药。依赖性潜力低,短期用药不会出现依赖现象;若长期连续用药,停药后只缓慢出现较轻的戒断症状。由于本药对δ、κ阿片受体有拮抗活性,避免了像环唑星等一些混合型阿片受体激动-拮抗剂产生的拟精神病作用及烦躁等情绪反应。

阿片受体激动作用

丁丙诺啡对广泛存在于中枢神经系统( CNS)特别是边缘系统、丘脑、纹状体、下丘脑、中脑及脊髓后角Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ层的μ受体均有激动作用,与μ受体亲和力强,是吗啡的50倍,且从μ受体释出慢,加之脂溶性是吗啡的5倍,故其作用时间较吗啡长。丁丙诺啡与μ受体的亲和力高于吗啡和其他μ受体强激动剂,因而能置换与μ受体结合的阿片类激动剂,并竞争性抑制其激动作用;同时,由于丁丙诺啡的内在活性低,所以它可以诱发长期使用μ受体强激动剂而造成躯体依赖者的戒断症状,然而丁丙诺啡的激动作用又可以降低由于突然停止使用阿片类物质而引发的戒断症状;由于丁丙诺啡与μ受体的解离速度缓慢,所以当再使用其他μ受体激动剂时,可使后来者作用降低或完全阻断。故有人认为丁丙诺啡用于维持治疗比美沙酮优越。

丁丙诺啡可在相对低的剂量下激活μ阿片受体,产生完全有效的镇痛作用;当剂量提高达到足以激活ORL1受体时,产生抗阿片镇痛作用,使丁丙诺啡镇痛效应出现钟形的量效曲线。对ORL1受体没有亲和力的吗啡等阿片受体激动剂在高剂量下也不能有效激活ORL1受体,其镇痛作用不受影响。ORL1受体拮抗剂在正常小鼠可增强丁丙诺啡的镇痛作用,而对于缺乏ORL1受体基因的小鼠,丁丙诺啡的镇痛作用没有改变。

镇痛:虽然丁丙诺啡对δ、κ阿片受体都有较高的亲和力,但其镇痛作用是由μ阿片受体介导的。选择性μ阿片受体拮抗剂可有效抑制丁丙诺啡的镇痛作用,而选择性δ、κ阿片受体拮抗剂不能阻断丁丙诺啡的镇痛作用。在完全有效的剂量范围内,丁丙诺啡镇痛作用呈线性量效关系。只有用药剂量显著高于有效镇痛剂量,才出现镇痛作用减弱。对神经源性疼痛镇痛疗效好于吗啡等其他阿片类药物。其镇痛活性为吗啡的25倍以上,0. 4mg丁丙诺啡相当于10mg吗啡的镇痛强度。肌注0. 3mg丁丙诺啡的镇痛作用优于50~100mg哌替啶的效果。

阿片类依赖的替代治疗:一定剂量的丁丙诺啡可抑制吗啡依赖动物的体重下降和戒断症状的发生,也可抑制动物的自身给药行为。表明丁丙诺啡可以抑制海洛因等阿片类的戒断症状,并可减轻依赖者对药物的渴求。丁丙诺啡在脱毒治疗中首先表现为阿片受体的激动活性,只要剂量合适,可完全替代海洛因和美沙酮而不出现戒断症状,2~4mg丁丙诺啡可相当于20~40mg美沙酮的替代剂量。同时,丁丙诺啡长期用药后只有相对轻微的戒断症状,故用药比较安全,滥用潜力低。但近年关于丁丙诺啡含片、针剂的滥用报道在不断增多。

阿片受体拮抗作用

近期研究资料表明,丁丙诺啡与完全μ阿片受体激动剂相反,除很强的镇痛作用外,还以其拮抗κ阿片受体的特性而具有持续长效的抗痛觉敏感作用。不产生如吗啡、芬太尼等药物引起的痛敏反应。

由于它的部分激动和部分拮抗特性,随着剂量增加,其量效反应曲线不像纯激动剂美沙酮那样陡峭,当剂量增加到一定程度时,继续增加剂量其激动作用并不随之增加,呈平台样效应;若继续增加剂量则激动作用逐渐降低,直至足够高的剂量时,其拮抗作用能抵消其自身的激动作用。

丁丙诺啡既激动又拮抗的作用在实际应用中不会导致依赖者出现严重的戒断症状,这是以往的阿片受体部分激动剂如喷他佐辛、烯丙吗啡所不具备的。丁丙诺啡拮抗活性的优点还在于:在对海洛因依赖者进行为期2~4周的脱毒治疗期间,其拮抗作用会促使体内阿片肽系统的重建,即上调内源性阿片肽并增加受体的敏感性,这是主张丁丙诺啡用于维持治疗的另一理由。

在一般情况下,丁丙诺啡不表现其拮抗作用,但当体内有大量阿片类物质存在时,使用丁丙诺啡可以发挥其拮抗活性,以解救过量中毒。

呼吸抑制的平顶效应

呼吸抑制是阿片类药物普遍存在的不良反应,呼吸抑制随着用药剂量的增加而加深,用药过量时发生的严重呼吸抑制具有致命的危险。但阿片类药物的呼吸抑制效应不尽相同,高剂量丁丙诺啡对人体产生的呼吸抑制与动物一样显示有平顶效应,即使在最高剂量也没有出现呼吸不稳定、周期性呼吸或呼吸暂停。因其与受体的亲和力强,一旦发生呼吸抑制,则很难用拮抗剂抢救。丁丙诺啡对中枢神经系统( CNS)的抑制作用还可引起镇静、镇咳和减慢心率、血压下降;此外,可致胆管收缩、瞳孔缩小,久用可致轻度便秘。

免疫调节

阿片类药物急性与慢性用药对机体体液免疫和细胞免疫都有抑制作用,包括抗体产生、自然杀伤淋巴细胞( NK细胞)活性、细胞因子表达和巨噬细胞活性。但并非所有阿片类药物都抑制免疫系统功能,丁丙诺啡就是一个无免疫抑制效应的阿片类药物,丁丙诺啡在大鼠中脑导水管周围灰质急性给药不引起脾NK细胞、T细胞和巨噬细胞等功能改变,而吗啡显著抑制上述细胞功能。在手术大鼠模型中,丁丙诺啡能减轻手术引起的血浆皮质酮水平升高、NK活性降低、肿瘤转移增强等应激反应,而给予吗啡和芬太尼的大鼠可加剧手术的应激反应。提示丁丙诺啡能够保护机体免遭手术应激引起的神经内分泌和免疫系统功能改变,在癌症患者术后用药有可能减轻由手术应激引起的免疫抑制,避免手术后肿瘤的转移。

适应证

用于中度至重度疼痛的止痛治疗,成人每6~8小时肌内注射0. 15~0. 3mg,或舌下含0. 2~0. 4mg。由于其对吗啡依赖动物的戒断反应有替代治疗作用,能抑制海洛因依赖者戒断症状,降低动物和人的海洛因的自身给药量,所以,也用于阿片成瘾者的脱毒治疗和维持治疗。还可用于手术后镇痛,癌症、烧伤后疼痛,脉管炎所致肢体痛,心绞痛等。近来也有人将其用于不同形式的自控镇痛( patient controlled analgesia,PCA)中,在复合全麻中使用并无突出优点。

注意事项

  1. 对本药有过敏史、重症肝损伤、颅脑外伤、意识模糊及颅内压升高患者禁用。
  2. 呼吸障碍、严重呼吸系统感染者、喘息性支气管炎者慎用。
  3. 肝功能障碍者慎用,孕妇、哺乳期妇女不宜使用。
  4. 动物实验有难产、哺乳困难和胎儿生存率低等报道,药物可经乳汁分泌,故孕妇及哺乳期妇女不宜使用。
  5. 6岁以下儿童以及轻微疼痛或疼痛原因不明者不宜使用。
  6. 已接受其他中枢神经抑制剂治疗者和高龄、虚弱者慎用。
  7. 本药与受体亲和力高,常规剂量拮抗剂如纳洛酮对已引起的呼吸抑制无效,推荐使用呼吸兴奋剂。

不良反应

本药不良反应类似吗啡,但较轻,所以,药品的管理级别比吗啡低,注射剂按第一类精神药品管理,片剂按第二类精神药品管理。

  1. 常见头晕、头痛、困倦、皮疹、恶心、呕吐,发生率5%~30%,个别出现血压降低或直立性晕厥。
  2. 呼吸抑制 并不常见,轻微症状表现为呼吸速度减慢,严重时出现呼吸困难、发绀等。
  3. 具有封顶效应,过量中毒很少发生。过量中毒主要表现为冷汗、严重头昏、坐卧不安、针状瞳孔、无力、嗜睡、血压下降、呼吸和心率减慢、昏迷,可用大剂量纳洛酮抢救。
  4. 本药依赖潜力低,其被滥用的可能性低于其他阿片类强激动剂。但近年来我国丁丙诺啡含片被滥用的情况较为严重,已引起有关部门的高度重视。其戒断反应与吗啡戒断相似,但程度为轻度到中度,在停药的15天内均可有戒断症状,持续时间要长于海洛因。

药物相互作用

  1. 酒精或中枢神经抑制剂会加强丁丙诺啡的呼吸抑制作用及镇静作用,并使降压作用更为突出。
  2. 阿片类可加重或引发戒断症状。
  3. 大剂量纳洛酮可抢救过量中毒。
  4. 不宜与苯二氮类镇静催眠药合用。
  5. 本药如与另一种阿片受体激动剂合用,可引起这些药物的戒断症状,或使药效降低。
  6. 与单胺氧化酶抑制剂( MAOI)有协同作用。
  7. 治疗剂量的丁丙诺啡不能对抗纳曲酮的作用。
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