脱毒治疗西药:可乐定

可乐定又叫可乐宁、可乐亭、氯压定、苯氨咪唑啉,具有肾上腺素拟似药萘唑啉的化学结构,是中枢神经α2肾上腺素能受体激动剂,化学名:[2-( 2,6-二氯苯基)亚氨基]咪唑烷盐酸盐。

可乐定最初作为抗高血压药使用,以后许多研究证明了它在戒毒治疗中的作用。可乐定作为非阿片类戒毒药物,不具成瘾性,不会产生欣快感,能较好地抑制海洛因的戒断症状和美沙酮治疗时在撤药过程中出现的戒断症状;同时,可为阿片类依赖者从结束使用阿片类物质到纳曲酮维持治疗的过渡开辟一条途径。故目前可乐定已受到许多关注,许多戒毒治疗机构已将其作为常规戒毒药物之一。

1993年国家卫生部颁布的《阿片类依赖戒毒治疗的指导原则》中,将可乐定列为常规戒毒药物之一推广使用,但可乐定对焦虑、渴求等戒断症状治疗效果较差,同时由于其降血压的副作用明显,临床应用受到限制。

药动学

口服后70%~80%吸收,并很快分布到各器官,组织内药物浓度比血浆中高,能通过血-脑屏障蓄积于脑组织,血浆蛋白结合率为20%~40%。口服本药后半小时到1小时发挥降压作用,3~5小时血药浓度达峰值,一般为1. 35ng/ml,作用持续时间6~8小时。消除半衰期为12. 7 ( 6~23)小时,肾功能不全时半衰期延长。表观分布容积( 2. 1± 0. 4) ml/kg,肌酐清除率为( 3. 1±1. 2) ml/( kg·min)。本药主要在肝脏代谢,约40% ~50%经肝内转化,40%~60%以原形于24小时内经肾排泄,20%经肝肠循环由胆汁排出。极量:一次0. 6mg,一日2. 4mg。

药理作用

一、主要作用于中枢的蓝斑核:蓝斑核是与引起欣快感和身体依赖有关的重要脑区,目前认为阿片类依赖所致的部分自主神经戒断症状与蓝斑核去甲肾上腺素能神经元的兴奋有关,如能抑制该神经元的兴奋,则对治疗阿片类依赖的戒断症状有效。

蓝斑核存在密集的去甲肾上腺素能神经元和阿片受体,α2受体的兴奋及阿片受体的激动都能抑制蓝斑核去甲肾上腺素能神经元合成和释放去甲肾上腺素,而蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元支配着与精神、情绪活动有关的重要脑区,如杏仁核、海马、皮质等,该神经元受抑制与阿片类物质引起的镇静等作用有关,而蓝斑核去甲肾上腺素能神经元的兴奋则可引起一系列的症状,如血压升高、流泪、流涕、打哈欠、出汗、心动过速、恶心、呕吐、厌食、腹泻、呼吸加快等。

当人体长期使用海洛因等阿片类物质,内源性阿片肽的合成和释放受到抑制,阿片受体敏感性下降,在蓝斑核中也是如此。当突然停用外源性阿片类物质后,由于内、外源性阿片类物质的共同缺乏,蓝斑核去甲肾上腺素能神经元脱抑制,去甲肾上腺素合成与释放增加,从而引起一系列去甲肾上腺素功能亢进的症状,如血压升高、流泪、流涕、打哈欠、出汗、心动过速、呼吸加快等。

可乐定系α2肾上腺素受体激动药,蓝斑核α2肾上腺素受体的激动可以抑制蓝斑去甲肾上腺素能神经元的超量活动,故可以控制阿片类依赖者的戒断症状。临床应用证明,可乐定主要对恶心、呕吐、腹泻、出汗、血压升高、呼吸加快、心搏过速等躯体症状有效,但对焦虑、失眠、困倦、寒战、骨骼肌肉酸痛等症状疗效不佳,故而在临床应用中需配合使用苯二氮类及镇痛药。

二、可引起镇静,其镇静作用是由于它激动蓝斑核中的肾上腺素受体而产生的抑制效应的结果。

三、可直接激动下丘脑及延脑的抑制性神经元,减少中枢交感神经冲动传出,从而抑制外周交感神经活动。可乐定还激动外周交感神经突触前膜α2受体,增强其负反馈作用,减少末梢神经释放去甲肾上腺素,降低外周血管和肾血管阻力,减慢心率,降低血压。肾血流和肾小球滤过率基本保持不变。直立性症状较轻或较少见,很少发生体位性低血压。

四、可使卧位心输出量中度( 15%~20%)减少,而不改变周围血管阻力,45°倾斜时轻度减少心输出量和周围血管阻力。长期治疗后心输出量趋于正常,但周围血管阻力持续降低。使用可乐定的患者大部分有心率减慢,但药物对血流动力学无影响。

五、可降低血浆肾素活性、减少醛固酮及儿茶酚胺分泌,但这些药理作用与抗高血压作用的确切关系并不完全清楚。

六、急性使用可乐定刺激儿童和成人的生长激素释放,但长期使用不引起生长激素水平持续增高。

七、过量的症状和体征包括低血压、心动过缓、嗜睡、烦躁、乏力、困倦、反射减低或丧失、恶心、呕吐和通气不足。过大剂量可有可逆性心脏传导障碍或心律失常,短暂高血压。低血压时应平卧,抬高床脚,必要时静脉输液,给多巴胺升血压。突然停药可出现高血压或高血压危象,可予酚妥拉明或硝普钠对症治疗。

八、小鼠服用32~46倍于人体最大推荐剂量的可乐定132周,无致癌事件,3倍于人体最大推荐剂量的可乐定对兔子无致畸作用,无红细胞毒性作用。可乐定150μg/kg或约3倍于人体最大推荐剂量时,不影响雄性或雌性小鼠的繁殖能力,但500~2000μg/kg或10~40倍人体最大推荐剂量,影响雌性小鼠繁殖能力。

适应证

一、海洛因等阿片类依赖:实验及临床观察证明,可乐定可减轻阿片成瘾撤药后的症状和体征,可用于阿片类药物依赖的快速戒毒治疗,尤其适用于轻、中度阿片类依赖。可乐定的优点是作用迅速,属非阿片类药物,不产生欣快作用,自身不成瘾,住院戒毒治疗成功率高。可乐定每天剂量以14~17μg/( kg·d)为宜,既能控制大部分戒断症状,对血压影响也不显著。可乐定对血压影响多见于治疗初期,第4日(减药)后血压恢复正常。

二、高血压(不作为第一线用药)。

三、高血压危象。

四、偏头痛、绝经期潮热、痛经:可乐定可以治疗偏头痛、痛经及绝经期潮热,但其治疗机制不明,可能通过稳定周围血管发挥作用。

用法与用量

一、阿片类依赖

1)剂量:

应根据患者年龄、体重、健康状况、吸毒历史、戒断症状严重程度以及用药后的副作用轻重而调整。最高剂量以14~17μg/( kg·d)为宜。例如:体重60kg的患者每天最高剂量应为0. 85~1. 00mg,分三次口服,十日为一疗程。第一日剂量不宜太大,约为最高剂量的三分之二,第二日加到最高剂量,从第五日开始逐日递减20%,第十一日停止给药。下表治疗剂量供参考,可根据患者的情况进行调整。

可乐定戒毒剂量表(以体重50kg为例)

可乐定戒毒剂量表(以体重50kg为例);注:摘自中华人民共和国卫生部药政管理局编:阿片类依赖常用戒毒疗法的指导原则

注:摘自中华人民共和国卫生部药政管理局编:阿片类依赖常用戒毒疗法的指导原则

可乐定戒毒剂量表(以体重60kg为例)

可乐定戒毒剂量表(以体重60kg为例);注:摘自中华人民共和国卫生部药政管理局编:阿片类依赖常用戒毒疗法的指导原则

注:摘自中华人民共和国卫生部药政管理局编:阿片类依赖常用戒毒疗法的指导原则

2)观察与护理:

  1. 对基础血压偏低及对药物敏感的患者应注意观察,治疗初期应每天测血压;
  2. 治疗前四日应多卧床,避免剧烈活动,不应突然改变体位,站立时宜缓慢。如出现头晕、眼花、心慌、脸色苍白、晕厥等体位性低血压症状时,应使患者平卧、置头高足低位;
  3. 如连续发生体位性低血压或血压持续低于12. 0/6. 7kPa ( 90/50mmHg),应适当减药,可减当日剂量的四分之一;
  4. 保证营养和摄入量,鼓励患者进食;
  5. 入睡困难者可辅以镇静催眠药。

二、降血压:口服,起始剂量0. 1mg,一日2次,需要时隔2~4天递增,每次增加0. 1~0. 2mg。常用维持剂量为0. 3~0. 9mg/d,分2~4次口服。严重高血压需紧急治疗时开始口服0. 2mg,继以每小时0. 1mg,直到舒张压控制或总量达0. 7mg,然后用维持剂量。

三、绝经期潮热:一次0. 025~0. 075mg,每天2次。

四、严重痛经:口服0. 025mg,每天2次,在月经前及月经时,共服14日。

五、偏头痛:一次0. 025mg,每天2~4次,最多为0. 05mg,每天3次。

注意事项

  1. 长期用药由于体液潴留及血容量扩充,可产生耐药性,降压作用减弱,加利尿药可纠正。
  2. 治疗时突然停药或连续漏服数剂,可发生血压反跳性增高,多于12~48小时出现,可持续数天,其中5%~20%的患者伴有神经紧张、胸痛、失眠、脸红、头痛、恶心、唾液增多、呕吐、手指颤动等症状,日剂量超过1. 2mg或与β-受体阻滞剂合用时,突然停药后发生反跳性高血压的机会增多。因此,停药必须在1~2周内逐渐减量,同时加以其他降压治疗。血压过高时可予酚妥拉明、硝普钠后再用本药。若手术必须停药,应在术前4~6小时停药,术中静滴降压药,术后可再用本药。
  3. 为保证控制夜间血压,每天末次服药宜在睡前。
  4. 下列情况慎用 脑血管病、冠状动脉供血不足、抑郁症、近期心肌梗死、雷诺病、慢性肾功能障碍、窦房结或房室结功能低下、血栓闭塞性脉管炎。
  5. 对诊断的干扰 应用本药时可使直接抗球蛋白( Coombs)试验弱阳性,尿儿茶酚胺和香草杏仁酸( VMA)排出减少。

不良反应

不良反应轻微,随继续用药而减轻。最常见口干(与剂量有关)、昏睡、头晕、精神抑郁、便秘和镇静、性功能降低和夜尿多、瘙痒、恶心、呕吐、失眠、荨麻疹、血管神经性水肿和风疹、疲劳、直立性低血压、紧张和焦躁、脱发、皮疹、厌食和全身不适、体重增加、头痛、乏力、戒断综合征、短暂肝功能异常。

少见的不良反应有肌肉关节痛,心悸、心动过速、心动过缓、下肢痉挛、排尿困难、男性乳房发育、尿潴留。更少见的有多梦、夜游症、烦躁不安、兴奋、幻视、幻听、谵妄、雷诺现象、心力衰竭、心电图异常(如传导紊乱、心律失常)、过敏、发热、短暂血糖升高、血清肌酸激酶升高、肝炎和腮腺炎等。

药物相互作用

  1. 与乙醇、巴比妥类或镇静催眠药等中枢神经抑制剂合用,可加强中枢抑制作用。
  2. 与其他降压药合用可加强降压作用。
  3. 与β-受体阻滞剂合用后停药,可增加可乐定的撤药综合征危象,故宜先停用β受体阻滞剂,再停可乐定。
  4. 与三环类抗抑郁剂合用,减弱可乐定的降压作用,可乐定须加量。
  5. 与非甾体类抗炎药合用,减弱可乐定的降压作用。

用药注意

孕妇及哺乳期妇女用药:动物研究发现对胎儿有害,人体研究尚不充分,本药可通过乳汁分泌,此药只有必要时方可应用于妊娠及哺乳期妇女。

老年患者用药:老年人对降压作用较敏感,肾功能随年龄增长降低,应用时须减量,并注意防止体位性低血压。

【禁忌证】对可乐定过敏者。

【制剂】 片剂: 75μg,0. 1mg。

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